Riassunto analitico
Le cellule staminali/stromali umane (MSC) sono progenitori adulti oggetto di studio come carrier per il trasporto di agenti antitumorali. Le MSC possono essere ottenute da diverse fonti e possiedono un innato tropismo per il tumore, quali potenziali precursori dello stroma tumorale, sono relativamente facili da isolare ed ingegnerizzare con vettori virali. Il targeting dei tumori primari e delle relative metastasi da parte di MSC geneticamente modificate per veicolare molecole antitumorali si prospetta una strategia cellulare promettente. In particolare, per composti affetti da scarsa emivita o ridotta biodisponibilità nei tessuti bersaglio. È stato da noi dimostrato in precedenti lavori che l'agente pro-apoptotico TNF-related apoptosis inducing ligand (TRAIL) è trasportato in maniera efficace dalle MSC nel sito tumorale, dove agisce sui recettori agonisti (DR4 e DR5), ampiamente e preferenzialmente espressi dalle cellule tumorali. Sebbene sia ormai stata chiarito il meccanismo di interazione tra TRAIL ed i rispettivi recettori, più oscura resta la modalità con cui le MSC possono bersagliare selettivamente i tumori. In questo lavoro, nel tentativo di massimizzare il profilo terapeutico delle MSC TRAIL, ridurre al minimo gli effetti off-target e trattare la malattia metastatica, abbiamo sviluppato una strategia in cui TRAIL è veicolato da MSC che sono ulteriormente modificate per colpire specificamente le cellule di GBM e di ES reindirizzando le MSC funzionalizzate veicolanti TRAIL verso questi tipi di tumore. Le MSC funzionalizzate hanno mantenuto una robusta attività antitumorale. Ancora più importante, l’attività citotossica delle MSC funzionalizzate è stata ulteriormente rafforzata da una capacità di targeting potenziata grazie all’instaurarsi di migliori interazioni cellula-cellula. Questo approccio ha come fine ultimo una delivery più efficace della molecola pro-apoptotica TRAIL per neoplasie tuttora incurabili.
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Abstract
Human mesenchymal stromal/stem cells (MSC) are adult progenitors under investigation as cellular vehicles for the delivery of anti-tumor agents. MSC can be obtained from different sources and possess natural tropism for tumor, as putative tumor stroma cell precursors, they are relatively easy to be isolated and engineered by viral vectors. Direct targeting of primary tumors and their metastases by genetically modified MSC delivering anti-cancer molecules may represent a promising cell-based strategy. In particular for compounds affected by a reduced half-life or limited penetrance to target sites. We have previously showed that the pro-apoptotic agent TNF-related apoptosis inducing ligand (TRAIL) can be successfully delivered by MSC to cancer sites acting on functional TRAIL receptors (DR4 and DR5) that are widely and preferentially expressed on cancer cells. While the interaction between TRAIL and receptors is clear, more obscure is the manner in which MSC can more selectively target tumors. Here, in an effort to maximize the therapeutic profile of MSC TRAIL, minimize off-target effects and accounting for metastatic disease, we originally developed a strategy where TRAIL is delivered by MSC that are also modified to specifically target GBM and ES cells aiming at specifically redirect the functionalized MSC delivering TRAIL towards these tumor types. The functionalized MSC retained a robust antitumor activity. Most importantly, the functionalized MSC killing was further reinforced by an enhanced targeting potential thanks to improved cell-to-cell interactions. Our targeting strategy holds promise in providing a more effective delivery of TRAIL against still incurable cancers.
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