Riassunto analitico
Introduzione. Il diabete pregestazionale (DPG) è una delle patologie croniche più comuni che possono complicare la gravidanza. La sua diffusione in questi ultimi anni è legata soprattutto all’epidemia di sovrappeso e alla conseguente diminuzione dell’età di insorgenza del diabete di tipo 2. Il maggior rischio di anomalie congenite e nascite pretermine nei bambini di donne diabetiche è già stato evidenziato in letteratura, ma ancora nessuno studio di popolazione ha valutato gli effetti dell’interazione tra DPG e altri fattori di rischio già noti, come il fumo di sigaretta. Inoltre, solo recentemente, è emerso un possibile aumento del rischio di tumori infantili nella prole. La letteratura relativa a questa tematica è in generale ancora scarsa e nessuno studio è stato condotto in Italia. Obiettivi. Gli obiettivi del mio progetto di ricerca consistono nella valutazione della 1) associazione tra il DPG e il rischio di leucemia linfatica acuta (LLA) nella prole; 2) interazione tra DPG e fumo in gravidanza sul rischio di nascita pretermine e malformazioni congenite. Metodi. Tramite il database regionale delle schede di dimissione ospedaliera sono state identificate tutte le donne che hanno partorito in Emilia Romagna nel periodo 1998-2010. La presenza di DPG è stata definita attraverso i codici ICD-9-CM 250.xx/648.0x. Sono stati utilizzati i certificati di assistenza al parto, il Registro regionale delle malformazioni congenite e il Registro nazionale dei tumori infantili per identificare i casi di nascite pretermine, anomalie congenite e LLA. Per quanto riguarda il primo obiettivo (rischio di LLA), tutti i bambini nati nelle province di Bologna, Modena e Reggio Emilia (n=241.958, di cui 1.321 [0,55%] con DPG) sono stati seguiti dalla nascita fino alla diagnosi di LLA, compimento dei 15 anni o 31 dicembre 2017. Abbiamo calcolato il tasso annuale di incidenza per 100.000 persone e l’Hazard Ratio (HR) associato a DPG, con intervallo di confidenza (IC) al 95%, utilizzando l’analisi di regressione di Cox aggiustata per età e nazionalità materna. Il secondo obiettivo (rischio di nascite pretermine e malformazioni congenite) è stato valutato su un periodo di 4 anni (2007-2010), utilizzando un appaiamento 1:5 (992 donne con DPG and 4.788 controlli). Per valutare l’interazione tra DPG e fumo materno è stato calcolato il RERI (Relative Excess Risk due to Interaction), basandosi sui rischi relativi generati da modelli di regressione logistica aggiustati età materna, nazionalità ed educazione di entrambi i genitori. Risultati. Nel primo studio 145 bambini hanno sviluppato LLA, con un tasso di incidenza annuale di 12,4 casi per 100.000 (IC 95%: 3.1–49.7) tra i bambini nati da madre con DPG e 4.7 (95% CI: 3.9–5.5) tra quelli da madre senza DPG. Dall’analisi multivariata il DPG è risultato associato a un più alto rischio di LLA nella prole (HR=2.7 [95% CI: 0.7–11.1]). Nel secondo studio, l’abitudine tabagica e DPG hanno mostrato un effetto sinergico, maggiore cioè della somma dei singoli effetti, nel causare nascita pretermine (RERI=2.39 [95% CI:0.25-4.53]) e malformazioni congenite (0.92 [95% CI: -1.28-3.12]), in particolare per quanto riguarda i difetti del sistema cardiovascolare, genitourinario e palatoschisi. Le stime dei rischi risultano instabili a causa della bassa numerosità dei soggetti. Conclusioni. Il diabete materno pregestazionale sembra aumentare il rischio di nascita pretermine e malformazioni congenite nella prole, soprattutto se associato al fumo in gravidanza, e di leucemia linfatica acuta infantile. La bassa prevalenza sia del DPG che degli outcomes valutati rendono piuttosto complesso lo studio della loro associazione da un punto di vista metodologico. Sono quindi necessari ulteriori studi, che includano un numero maggiore di soggetti, per indagare più a fondo questa possibile associazione.
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Abstract
Introduction. Pregestational diabetes (PGD) represents a common chronic condition complicating pregnancy. The number of affected pregnancies has been increasing, largely due to the obesity epidemic and consequent increase in type 2 diabetes in younger women. There is evidence that PGD is associated with an increased risk of congenital anomalies and preterm birth, but no population-based study seems to have yet investigated the effect of interaction between PGD and other already known risk factors, such as tobacco smoking. More recently, the hypothesis of an increase in the risk of childhood cancer in the offspring of women with PGD has been formulated. Biological plausibility for an association between PGD and the aforementioned outcomes has also been provided by laboratory studies. However, the number of population-based studies on these issues is very low, also being almost entirely missing in Italy.
Objectives. Specific aims of my research project are the evaluation of 1) the association between PGD and risk of childhood acute lymphoblastic leukemia (ALL) in the offspring; 2) the joint effect of PGD and maternal tobacco smoking on the risk of preterm births and congenital anomalies in the offspring.
Methods. Through the Hospital Discharge database of the Emilia Romagna region, we identified all deliveries during 1998–2010. ICD-9-CM codes 250.xx/648.0x identify PGD. We used birth certificates, Registry of Birth Defects and National Childhood Cancer Register to identify preterm births, congenital anomalies and ALL cases, respectively.
Concerning the first outcome (ALL risk), we followed all children of women delivering in the Bologna, Modena and Reggio Emilia provinces (n=241,958, out of which 1,321 [0.55%] with PGD) from birth until first cancer diagnosis, age 15 years or 31 December 2017, whichever occurred first. We calculated annual incidence rate of ALL per 100,000 persons according to PGD status, along with Hazard Ratio (HR) associated with PGD, with 95% confidence interval (CI), by using Cox regression analysis adjusted for maternal age and nationality.
The remaining outcomes (preterm births and congenital anomalies) were assessed over a 4-year period (2007-2010), with a matched design 1:5 (992 women affected by PGD and 4,788 referents). The interaction between tobacco smoking and PGD was measured as the excess over additivity of the single effects, by calculating the Relative Excess Risk due to Interaction (RERI) based on relative risks (RRs) generated by logistic regression models, adjusting for maternal age at delivery, nationality and parents’ education.
Results. In the 1st study, we included 145 ALL cases, yielding an annual incidence rate of 12.4 per 100,000 (95% CI: 3.1–49.7) among children of mothers with PGD and 4.7 (95% CI: 3.9–5.5) among those of mothers without PGD. In multivariable analysis, maternal PGD was associated with higher risk of ALL in the offspring (HR=2.7 [95% CI: 0.7–11.1]). In the 2nd study, maternal PGD and tobacco smoking showed a synergic effect, greater than the sum of the single effects, in causing preterm birth (RERI=2.39 [95% CI:0.25-4.53]) and congenital anomalies (0.92 [95% CI: -1.28-3.12]), in particular as regards defects of the cardiovascular system, the genitourinary system and cleft palate/lip. The RRs estimates, however, were statistically unstable because of the small number of subjects.
Conclusions. Pregestational diabetes appears to increase the risk of ALL in the offspring and of preterm births and congenital anomalies, especially if linked to maternal tobacco smoking. Given the overall rarity of PGD and of the outcomes here considered, studying their association is challenging for methodological reasons. Further studies based on larger populations are needed to better understand these possible associations.
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