Riassunto analitico
L'ipospadia è una comune malformazione congenita dei genitali maschili con un'incidenza pari a 1 su 1000 nati maschi (ORPHANET).
L’attuale procedura per il trattamento dell’ipospadia prevede un intervento nel primo anno di vita. Purtroppo questa procedura prevede un alto tasso di complicazioni a lungo termine che richiedono un ritrattamento in circa la metà dei pazienti trattati. L’intervento chirurgico per correggere le complicazioni dovute ai trattamenti per l’ipospadia è la sostituzione dell’uretra con la mucosa orale. Questa procedura provoca ulteriori complicazioni anche nel sito di prelievo come dolore, difficoltà nell'apertura della bocca e morbilità. La presenza di un comparto staminale in ogni tesuto può rappresentare una fonte di cellule per le applicazioni terapeutiche poiché da poche cellule staminali contenute in una piccola biopsia possono essere ottenute grandi quantità di cellule per la riparazione e la rigenerazione di tessuti danneggiati o persi. L'unica soluzione per risolvere le complicazioni causate dal trattamento dell'ipospadia fallita viene dalla medicina rigenerativa. La coltura di cellule staminali epiteliali, insieme alle tecniche di ingegneria tessutale, possono ridurre l'invasività dell’intervento di uretroplastica favorendo la guarigione della ferita, limitando le reazioni infiammatorie ed evitando la cicatrizzazione e morbosità in entrambi i distretti, diminuendo così le complicazioni post-operatorie. L’epitelio della mucosa orale è particolarmente versatile ed è già utilizzato, come innesto a tutto spessore nel trattamento delle stenosi uretrali. Tale approccio comporta però un elevato livello di invasività del prelievo e le complicazioni post-operatorie precedentemente descritte. Abbiamo sviluppato un prodotto di terapia avanzata a base di cheratinociti autologhi di mucosa orale contenente cellule staminali amplificate ex vivo. I cheratinociti sono estratti da una piccola biopsia di mucosa orale, contenente cellule staminali che vengono coltivate ed amplificate in vitro su un supporto biologico.
Al fine di fornire un trattamento ai pazienti con ipospadia fallita è necessario un trial clinico di fase I/II da sottoporre alla valutazione delle autorità regolatorie secondo l’attuale direttiva. E’ indispensabile fornire una valutazione globale del rischio-beneficio, un’analisi critica dei dati clinici e non clinici riguardo ai potenziali rischi e benefici dello studio proposto. L’attuale norma richiede una serie di documenti che raccolgono le informazioni riguardanti la qualità, la produzione e la sicurezza del prodotto di terapia avanzata, i dati sugli studi preclinici e clinici. Nel corso del progetto sono stati eseguiti gli studi preclinici per valutare la sicurezza, l’identità, la purezza e la stabilità del prodotto di terapia avanzata proposto per la patologia in oggetto. Inoltre sono state raccolte le certificazioni per la convalida GMP della struttura e del personale, e sono stati implementati i protocolli preclinici e clinici per il trial di fase I/II sul trattamento dell’ipospadia fallita.
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Abstract
Hypospadias is one of the most common congenital malformations of male genitals with an incidence of 1 out of 1000 male births (ORPHANET).
Current standard of care to repair hypospadias is with a one-stage procedure in the first year of life. Unfortunately these procedures envisage a high long-term complication rates that require repeated surgery in approximately half of patients. One surgery to correct failures from hypospadias treatments is the urethral plate substitution using oral mucosa; this procedure adds other complications at donor site such as pain, persistent difficulty in mouth opening and morbidity. Stem cells presence can provide a cell source for therapeutic applications in various conditions, since large amount of tissue can be obtained from few stem cells contained in a small biopsy, for the repair and regeneration of damaged or lost tissues. The only solution of all adverse effects of failed hypospadias could come from regenerative medicine. Tissue engineering techniques and epithelial stem cells cultures can reduce the invasiveness of urethroplasty surgery supporting wound healing, therefore limiting inflammatory reactions, and delaying related scarring and morbidity in both areas of the body, by decrease of post-operative complications. Oral mucosa epithelium is extremely adaptable and was already used, as slit-thickness graft in the treatment of urethral strictures. It envisages high level of invasiveness and the previously described post surgery complications. We developed an advanced therapy product consisting of ex vivo expanded autologous human keratinocytes containing oral mucosa epithelial stem cells. Autologous keratinocytes were obtained from a small oral mucosa biopsy, containing oral mucosa stem cells cultured and expanded in vitro on a biological scaffold.
To provide a treatment to patients suffering from failed hypospadias is required a phase I/II clinical trial compliant with current directives submitted to regulatory authorities. An overall risk-benefit assessment, critical analyses of the non-clinical and clinical data in relation to the potential risks and benefits of the proposed study should be provided. Most recent regulation requires a set of documents summarising information related to the quality, manufacture and safety of the Investigational Medicinal Product, data from non-clinical studies and finally from its clinical use. Here the preclinical experiments were performed to assess safety, identity, purity and stability of the advanced therapy product designed for this specific pathology. Furthermore GMP certifications of facility and personnel, preclinical and clinical protocols, investigator’s brochure were collected for phase I/II clinical trial on failed hypospadias treatments.
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