Riassunto analitico
Survivina inibise l’apoptosi e regola il ciclo cellulare. Il ruolo duale della survivina sembra essere correlato alla sua distribuzione subcellulare nel nucleo o nel citoplasma.
Poichè i cheratinociti staminali, che esprimono alti livelli di survivina, sembrano essere implicati nella formazione del carcinoma squamocellulare (SCC), abbiamo innanzitutto valutato l’espressione di survivina in lesioni cancerose e precancerose della cute in vivo. Nell’epidermide umana sana, survivina è espressa prevalentemente nel citoplasma. Al contrario, survivina è prevalentemente espressa nel nucleo delle cellule del cancro.
In particolare, la survivina nucleare è maggiormente espressa nel SCC scarsamente differenziato, suggerendo una correlazione con un fenotipo più invasivo.
Per caratterizzare il ruolo di surviviva nei cheratinociti, abbiamo silenziato survivina utilizzando un siRNA specifico per la proteina. Il knock down di survivina nei cheratinociti di SCC induce una riduzione nella proliferazione e nella capacità di formare le colonie.
Per testare se survivina fosse coinvolta nello sviluppo del cancro della cute, abbiamo creato due modelli murini di SCC umano. Nel primo modello, abbiamo isolato una popolazione di cellule rapidly adhering (RAD) con alti livelli di espressione di beta 1 integrina e survivina. Impiantate sulla spalla di topi NOD SCID, queste cellule sono in grado di riprodurre un tumore di grosse dimensioni e aggressivo, simile ad un SCC poco differenziato. Nel secondo modello, abbiamo overespresso l’oncogene Ha- Ras G12V e IkBa e poi silenziato survivina. Quando i cheratinociti che overesprimo Ha-Ras G12V e IkBa sono iniettati in topi NOD SCID, formano un tumore (indice mitotico index: 10,2 +/- 2,28) più aggressivo rispetto al tumore generato in seguito al silenziamento di survivina (indice mitotico 5,4 +/- 1,81).
Lo studio suggerisce che survivina è altamente espressa nel SCC ed è correlata all’invasività e alle metastasi.
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Abstract
Survivin inhibits apoptosis and regulates cell cycle. The dual role of survivin seems to be related to its subcellular distribution in the nucleus or in the cytoplasm.
As stem keratinocytes, that express high levels of survivin, appear to be at the origin of squamous cell carcinoma (SCC), we first evaluated survivin expression in precancerous and cancerous skin in vivo. In normal human epidermis, survivin is predominantly localized in the cytoplasm. By contrast, survivin is mostly expressed in the nucleus of cancer cells. In particular, nuclear survivin is highest in poorly differentiated SCC, indicating a correlation with a more invasive phenotype. To further characterize the role of survivin in SCC keratinocytes, we silenced survivin by using a specific siRNA. Survivin knockdown in SCC keratinocyte leads to reduced proliferation and decreased ability to form colonies.
To test whether survivin is involved in skin cancer development, we created two mouse models of human SCC. First, we used a population of rapidly adhering (RAD) cells expressing high levels of beta1 integrin and survivin. When grafted onto the back of NOD SCID mice, RAD cells make big and aggressive tumor resembling poorly differentiated SCC. In the second model, we retrovirally transduced human keratinocytes with oncogenic Ha-Ras G12V and IkBa, while silencing survivin. When Ha-Ras G12V and IkBa overexpressing keratinocytes are injected in NOD SCID mice, they form a more aggressive tumor (mitotic index: 10,2 +/- 2,28), as compared to tumors where survivin is silenced (mitotic index 5,4 +/- 1,81).
The study suggests that survivin is highly expressed in SCC and is related to tumor invasivenes and metastasis.
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