Riassunto analitico
La Schistosomiasi, nota anche come Bilharzia, è una malattia parassitaria infettiva causata da vermi trematodi del genere Schistosoma. Dopo la malaria, è la seconda infezione parassitaria umana per grado di incidenza. Questa infezione colpisce le popolazioni dei paesi poveri che non hanno accesso all’acqua potabile e a servizi igienici adeguati. La Schistosomiasi è endemica in 51 paesi, prevalentemente in Africa, dove si registrano circa 300.000 decessi ogni anno. A livello mondiale circa 779 milioni di persone corrono il rischio di contrarre l’infezione ogni anno. L’Organizzazione Mondiale della Sanità (OMS), nel programma per le malattie tropicali neglette (NTD), ha fissato l’obiettivo di eradicare queste infezioni entro il 2030. La ricerca di nuovi strumenti per la prevenzione e il trattamento di queste patologie è di fondamentale importanza per raggiungere questo obiettivo. Attualmente, l’unico trattamento farmacologico approvato per la cura della schistosomiasi è il farmaco Praziquantel (PZQ, Biltricide – Bayer). Tuttavia, nonostante il basso costo, la sicurezza ed efficacia il limite principale di questa mono-terapia è lo sviluppo del fenomeno della resistenza. Purtroppo la mancanza di investimenti da parte delle multinazionali farmaceutiche e l’assenza di nuovi composti in fase di sperimentazione clinica genera preoccupazioni sui progressi in quest’area. Tutti questi fattori sottolineano l’importanza di investire risorse nella ricerca di nuovi composti per il trattamento di questa patologia. Recentemente, il gruppo di ricerca del prof. Andrew Westwell, presso l’università di Cardiff, ha identificato un derivato a struttura chinossalinica quale promettente lead compound dotato un’elevata attività antielmintica in tutte le fasi del ciclo parassitario. Questo composto presenta tuttavia una bassa solubilità ed elevata citotossicità. L’obiettivo del mio lavoro di tesi magistrale, svolto nell’ambito del progetto Erasmus+, presso il lab del Prof. Westwell, ha riguardato l’ottimizzazione del composto lead mediante la sintesi di nuovi derivati dotati di una maggiore solubilità, e di conseguenza un miglior profilo farmacocinetico, e ridotta citotossicità. In particolare, sono stati esaminati tre diversi scaffold: chinossalinico, pirido-pirazinico e benzimidazolico. Durante il mio progetto di tesi ho sintetizzato 16 nuovi composti che sono stati testati per l'attività in vitro al fine di delineare le relazioni struttura-attività (SAR). I risultati preliminari hanno identificato quattro nuovi composti dotati di un'attività micro-molare sullo stadio larvale del parassita. I risultati degli studi SAR indicano che: - viene confermata l'importanza del nucleo chinossalinico, specialmente quando accompagnato dal gruppo nitro in posizione C6; - la sostituzione del nucleo chinossalinico con lo scheletro pirido-pirazinico o benzimidazolico porta a una riduzione dell'attività anti-schistosomiale; - l'introduzione di sostituenti più polari sui tre diversi scheletri di base diminuisce l'attività anti-schistosomiale; - l'introduzione di un gruppo sulfonamidico e di quello trifluorometilico potenzia l'attività anti-schistosomiale. Su questi quattro composti sono in corso studi per determinare la loro solubilità in acqua. I composti verranno inoltre testati per valutare la loro attività sugli stadi giovanili e adulti del parassita e la loro citotossicità.
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Abstract
Schistosomiasis, also known as Bilharzia, is an infectious parasitic disease caused by blood flukes (trematode worms) of the genus Schistosoma. After malaria, schistosomiasis is the second most common pathogenic human parasitic infection, affecting predominantly low-income populations worldwide, with the most exposed people being children or young adults. This infection is endemic in 51 countries, particularly in impoverished communities lacking access to safe drinking water and adequate sanitation. Globally, around 779 million people are at risk of contracting the infection and in Africa around 300,000 deaths are reported annually. The World Health Organization (WHO), in its roadmap for neglected tropical diseases (NTDs), has set the goal to eliminate them by 2030. Finding new tools for prevention and treatment is crucial in achieving this objective. While a vaccine is currently under development, the only approved pharmacological treatment for schistosomiasis is Praziquantel (PZQ, Biltricide from Bayer). Although it is low-cost, efficient, and safe, the limitation of this singular treatment is the emergence of drug resistance. Unfortunately, Big Pharma are not investing resources to address schistosomiasis and no compounds are currently in clinical trials, raising concerns about future progress in this crucial area. All these factors underscore the importance of identifying new compounds to threat schistosomiasis.
Recently, the research group of Prof. Andrew Westwell, at Cardiff University, discovered the quinoxaline core as a favoured scaffold for potential anti-schistosomal agents. From these studies, a quinoxaline-based derivative was identified as a promising lead compound showing good activity in the different life stages of the parasite cycle. Despite the significant progress made by this research group, a lead optimization strategy is needed to improve compound solubility, which directly impacts on bioavailability and pharmacokinetics proprieties, and to decrease citotoxicity.
To this aim, my master’s thesis work, carried out in the Lab of Prof. Westwell and supported by the Erasmus+ project, was focused on further expanding the structure-activity relationship (SAR) studies by synthesizing new compounds with enhanced bioavailability and low cytotoxicity while maintaining antischistosomal activity. In particular, three different scaffolds were investigated: quinoxaline, pyrido-pyrazine and benzimidazole. Overall, 16 final compounds were synthesized and tested for in-vitro activity. Preliminary results showed that four new compounds revealed low micro-molar activity on the parasite larval stage.
The results arising from this SAR studies indicate that:
- the quinoxaline core is important for activity, especially if accompanied by the nitro group at the C6 position;
- the replacement of the quinoxaline core with the pyrido-pyrazine or benzimidazole moiety leads to a reduction in the anti-schistosomal activity;
- the introduction of more polar substituents on the three different scaffolds, decreases the anti-schistosomal activity;
- the introduction of a sulfonamide and trifluoromethyl groups enhances the anti-schistosomal activity.
These four compounds are currently under study to determine their water solubility. Furthermore, their activity on juvenile and adult stages of the parasite as well as cytotoxicity will also be tested.
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