Riassunto analitico
La malattia di Alzheimer è una delle più grandi sfide mediche del nostro secolo. Anche se questa malattia è stata studiata a lungo, i trattamenti attualmente disponibili non sono efficaci e possono solo migliorare i sintomi a breve termine.
Il recettore purinergico P2X7 risulta over-espresso nel cervello affetto da AD ed è coinvolto in molte vie di segnalazione correlate alla patologia di Alzheimer.
Abbiamo testato l'azione di un nuovo composto che agisce come antagonista del recettore P2X7 (composto X) utilizzando il modello murino transgenico 5xFAD.
Il trattamento, per somministrazione orale (3 mg/kg/giorno), ha migliorato la memoria e le capacità cognitive dei topi 5xFAD, come dimostrato dal novel object recognition test.
Dal punto di vista molecolare, abbiamo studiato diverse pathways mediante Western Blot e qPCR.
L'antagonista ha dimostrato di agire sull'attivazione microgliale riducendo l’espressione dei markers di neuroinfiammazione come l’Interleuchina 1 beta (Il-1β), l’Interleuchina 6 (Il-6) e Trem2.
Inoltre, abbiamo valutato l'attività di PSD95 per stabilire se il composto X possa indurre il fenomeno della Long Term Potentiation (LTP).
Per quanto riguarda gli effetti dell'inibizione purinergica sulla produzione di neurotrofine, i nostri risultati suggeriscono che il trattamento con il composto X potenzi le pathways di CamKII e di ERK1/2, nonostante l’attività di CREB non risulti aumentata.
Il blocco del recettore P2X7 promuove anche il processo autofagico facilitando la rimozione dei grovigli neurofibrillari.
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Abstract
Alzheimer’s disease is one of the greatest medical care challenges of our century. Even if this disease has been investigated for a long time, currently available treatments are not effective and can only improve symptoms over the short term.
The purinergic receptor P2X7 is up-regulated in AD brain and it’s involved in many signalling pathways that are related with Alzheimer’s pathology.
We tested the action of a novel compound that acts as antagonist of P2X7-R (compound X) using the transgenic 5xFAD mouse model of AD.
Oral treatment (3mg/Kg/day) improved memory skills and cognition of 5xFAD mice as demonstrated by the novel object recognition test.
Molecularly, we studied several pathways by Western Blot and qPCR.
The P2X7-R antagonist demonstrated to impact on the microglial activation reducing neuroinflammation markers such as Interleukin 1 beta (Il-1β), Interleukin 6 (Il-6) and Trem2.
Moreover, we evaluated PSD95 activity to assess if compound X may induce Long-term potentiation (LTP).
For what concern the effects of the purinergic inhibition on the neurotrophins production, our results were focused on Ca2+/Calmodulin (CaM)-dependent protein kinase II (CaMKII) and extracellular signal-regulated kinases (ERK1/2) pathways that resulted to be enhanced, although cAMP response element-binding protein (CREB) activity was not increased after compound X treatment.
We also reported that blocking P2X7-R promotes autophagic process facilitating tau neurofibrillary tangles clearance.
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