Riassunto analitico
La produzione industriale di preparati farmaceutici comprende attività correlate alla ricerca, produzione e confezionamento di formulazioni farmaceutiche per uso umano e veterinario, prodotti diagnostici e vaccini. La realtà Italiana, è caratterizzata da una importante percentuale di officine farmaceutiche che operano in conto terzi; in questo contesto il processo di produzione e confezionamento dei medicinali è affidato da società titolari di Autorizzazione all'Immissione in Commercio a queste società denominate anche CMO e/o CDMO. Lamp San Prospero, officina presso la quale ho condotto la mia tesi sperimentale, è una azienda CDMO che opera nella produzione e il confezionamento di forme solide e semisolide. Il Reparto di Ricerca e Sviluppo ha lo scopo di studiare e, se possibile, migliorare processi produttivi esistenti e di mettere a punto nuovi progetti; in particolare sviluppa strategie innovative per ottimizzare la produzione industriale cercando di soddisfare le richieste dei clienti nel pieno rispetto dei requisiti qualitativi e normativi. Con riferimento alla progettazione di questa tesi, il tema principale è l'applicazione di un diverso processo di granulazione per la realizzazione di compresse presenti in commercio in quattro dosaggi diversi. In particolare, lo studio sperimentare vuole ottimizzare l’attuale processo produttivo che prevede la granulazione ad umido sostituendolo con la produzione di un granulato a letto fluido, con l’intento di dimostrare una migliore riproducibilità e affidabilità del processo proposto mantenendo inalterata la formulazione di riferimento. Il piano prevede che questo cambiamento debba avvenire nel rispetto delle generali condizioni di produzione indicate sulla documentazione regolatoria depositata. La granulazione ad umido, base del processo registrato, si basa su molteplici passaggi impiegando macchine differenti: l’impastatrice che crea la miscela umida, il granulatore a cestello con estrusione attraverso una griglia, del granulato umido, l’essiccamento dei granuli con diverse tecniche (e.g. granulatore a letto fluido) e il mulino per la calibrazione o setacciatura di una dimensione stabilita dei granuli asciutti. Questo rappresenta svantaggi causati dalla movimentazione del prodotto da una macchina all’altra, l’uso di molteplici macchinari non connessi tra loro che causa dispendio di energia e tempo per l’industria. Per ottimizzare il processo, la migliore opzione è la realizzazione di granuli con il granulatore a letto fluido in un unico step migliorando la prestazione del processo ed evitando problemi di trasferimento del prodotto intermedio. Il laboratorio R&D, dopo aver prodotto lotti in scala ridotta, testa i granulati ottenuti per verificare se il processo di modifica possa essere efficace. Ogni granulato è studiato per granulometria, densità e indice di compressione. La ricerca prevede lo studio dei parametri di granulazione a letto fluido e i granuli ottenuti vengono testati nelle successive fasi di miscelazione e compressione previste nel CTD, tenendo conto della omogeneità del formulato. Le compresse prodotte sono confrontate con quelle ottenute con la granulazione ad umido, infatti, l'obiettivo si basa sul confronto simultaneo delle due tecniche. Il progetto verifica se i risultati della granulazione proposta possano garantire qualità, efficacia e sicurezza del prodotto finito, rispettando le specifiche stabilite nel CTD. Lo sviluppo di un processo produttivo alternativo, qualora riporti risultati positivi, potrà essere oggetto della eventuale variazione regolatoria necessaria a ottenere l'autorizzazione alla fabbricazione tramite granulazione a letto fluido di compresse medicinali, oggetto dei miei studi.
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Abstract
The industrial production of pharmaceutical forms includes activities related to the research, production and packaging of pharmaceutical formulations for human and veterinary use, diagnostic products and vaccines. The Italian reality is characterized by an important percentage of pharmaceutical plants that works as third parties; in this background the process of manufacturing and packaging of drugs is entrusted by companies that hold Marketing Authorization to these facilities also called CMO and/or CDMO. Lamp San Prospero, company where I leaded my experimental thesis, is a CDMO that works in the production and packaging of solid and semi-solid forms. The R&D department aims to study and, if possible, to improve the existing production process and to develop new projects; in particular, it researches innovative strategies to optimize the industrial manufacturing trying to satisfy the requests of the customers in compliance with qualitative and regulatory requirements. With reference to the design of this thesis, the main theme is the application of a different granulation process for the production of tablets available on the market in four different dosages. In particular, the experimental study wants to optimize the current production process which involves wet granulation replacing it with the production of a fluid bed granulate, with the intention of demonstrating a better reproducibility and reliability of the proposed process, keeping the reference formulation unchanged. The project development provides that this change must take place in compliance with the general production conditions indicated in the regulatory documentation filed. The wet granulation, basis of the registered process, is based on multiple passages employing different machines: the kneading that generates the wet mixture, the basket granulator with the extrusion through a grid of the wet granulates, the drying of them with various techniques (e.g. fluid bed granulator) and the mill to calibrate or sieve the dry granulates to the established size. This process represents some downsides caused by the movement of the product from one machine to another, the use of multiple equipment not connected to each other that causes expenditure of energy and time for the industry. So as to optimize the process, the best option is the realization of granulate in one step with the fluid bed granulator, improving the performance of the process and avoiding intermediate product transfer issues. The R&D laboratory, after producing reduced-scale batches, tests the granulates obtained to state if the changing process could be effective. Each granulate is studied for particle size distribution, density and compressibility index. The research provides for the study of the fluid bed granulation parameters and the granulates obtained are tested in the subsequent mixing and compression phases described in the CTD, taking into account the homogeneity of the formulation. The tablets produced are compared with those obtained from the wet granulation, indeed, the objective is based on the simultaneously comparison of these two techniques. The project verifies if the results of the proposed granulation may guarantee the quality, efficacy and safety of finished product, respecting the specifications in the CTD. The development of an alternative production process, if positive results are obtained, may be subject to any regulatory change necessary to gain the authorization to manufacture, via fluid bed granulation, of the medicinal tablets, object of my studies.
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