Riassunto analitico
Negli ultimi trent’anni sono stati scoperti e caratterizzati diversi peptidi biologicamente attivi, tra cui ormoni, peptidi vasoattivi e neuropeptidi. Sfortunatamente queste molecole non possono essere utilizzate in terapia per via della scarsa stabilità metabolica e permeabilità cellulare. Le modifiche che possono essere fatte a molecole peptidiche per ovviare a questi problemi comprendono la modifica delle catene laterali, la modifica del backbone peptidico, la restrizione conformazionale o la introduzione di gruppi bioisosteri.
È proprio quest’ultima strategia quella impiegata per sviluppare il Bortezomib, un farmaco antitumorale inibitore del proteasoma 20S. Il bortezomib conserva uno scheletro peptidico sostituendo al carbossile terminale un acido boronico. L’efficacia di questa modifica è dovuta alla capacità del boro di legarsi covalentemente all’enzima target. Recentemente Yudin et al. hanno osservato un’attività simile a quella del Bortezomib in un composto ottenuto mediante reazione di Passerini tra un α-borilisonitrile, un’aldeide e un acido carbossilico seguita da una ciclizzazione intramolecolare.
Questo lavoro di tesi ha lo scopo di mettere a punto un efficiente percorso di sintesi stereoselettiva di una libreria di composti peptidoboronici lineari e ciclici, con potenziale attività antitumorale. Lo strumento chiave di tale percorso è costituito dalla reazione multicomponente (MCR) di Passerini che, impiegando α-boril isonitrili chirali enantiopuri, aldeidi e acidi carbossilici opportunamente selezionati, consente un rapido accesso a molecole aventi un’architettura peptido-mimetica. Il ricorso alla reazione multicomponente garantisce a questo approccio economia atomica, facilità nello scale-up e limitato uso di solventi, in linea con i principi della chimica verde che ne aumentano l’applicabilità industriale.
La reazione di Passerini qui utilizzata fa ricorso ad un isonitrile chirale contenente il gruppo boronico, la cui sintesi in forma stereoisomericamente pura è stata messa a punto nel gruppo di ricerca. In questo lavoro di tesi si è ottimizzato il processo in scala semi-preparativa, raggiungendo la sintesi di 0.5–1.0 g di α-boril isonitrili enantiomericamente puri Questi sono stati posti a reagire con un acido carbossilico, tre aldeidi e tre isonitrili, componendo così una matrice 3:3:1 per un totale di 9 composti, ottenuti come miscela di due diastereoisomeri, che sono stati separati tramite cromatografia flash e per i quali si è studiata la reazione di esterificazione intramolecolare a boronati ciclici.
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