Riassunto analitico
Il fenomeno dell’antibiotico-resistenza è un problema globale che da anni costituisce una minaccia per la medicina moderna. Negli ultimi decenni la maggior parte dei nuovi antibiotici immessi sul mercato, oltre ad essere numericamente insufficienti, risultano avere strutture chimiche di classi farmaceutiche già note e per questo soggette a meccanismi di resistenza acquisiti. Nuove strategie sono dunque in studio per la progettazione e la somministrazione di farmaci antibatterici che possano far fronte al problema dell’antibioticoresistenza. Uno dei meccanismi legati alla resistenza agli antibiotici è la difficoltà ad essere efficacemente trasportati all’interno della cellula batterica verso il proprio bersaglio. Verso questo meccanismo si sta indirizzando la ricerca di nuove strutture in grado di penetrare in particolare all’interno dei batteri Gram (–) che presentano una parete cellulare complessa con uno strato di peptidoglicano fra due membrane cellulari. Per questi batteri si sta sperimentando un trasporto attivo mediato dal ferro, la strategia “Trojan Horse”, che prevede la coniugazione dell’ antibiotico con siderofori microbici chelanti il ferro. Tali coniugati antibiotico–sideroforo sono stati inizialmente progettati utilizzando un chelante naturale del ferro o un sideroforo mimetico legato tramite un linker ad un antibiotico. L’idea che ha inizialmente sfruttato siderofori con strutture molto complesse e diversi gruppi chelanti, ha poi portato a progettare strutture più semplici contenenti anche soltanto un gruppo funzionale dei siderofori (come catecolati, idrossammati e α-idrossi amminoacidi) per sfruttare i medesimi canali di uptake. È stato così dimostrato come sia sufficiente la presenza di un singolo catecolo nella struttura del farmaco affinché esso possa penetrare la cellula batterica sfruttando i canali del ferro. Cefiderocol (S-649266), in commercio con il nome Fetroja®, è ad oggi l’unico esempio di cefalosporina approvata da FDA (2019) e da Ema (2020) che, somministrata per via endovenosa, è risultata efficace nel trattamento di infezioni complicate del tratto urinario causate da batteri Gram negativi, incluso Pseudomonas aeruginosa.
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