Riassunto analitico
La nanomedicina è una branca della scienza che studia come le nanoparticelle organiche ed inorganiche possono essere utilizzate ai fini di superare i limiti della medicina convenzionale, in particolare in ambiti quali la diagnostica e la somministrazione di farmaci. In questo campo, un ruolo cruciale è svolto dallo studio di nanoparticelle organiche per la veicolazione di farmaci: esse, infatti, permettono di proteggere molecole sensibili e possono essere formulate per generare sistemi a rilascio controllato e/o direzionati verso target specifici, oltre a ridurre la tossicità del farmaco e aumentare la sua biodisponibilità. Tali vantaggi risultano particolarmente importanti nella terapia genica, che prevede la somministrazione di materiale genetico al fine di compensare la carenza o il malfunzionamento di un gene nell’organismo. Per proteggere il materiale genetico durante la somministrazione è necessaria l’incapsulazione all’interno di vettori: le nanoparticelle organiche rientrano nei vettori non virali e, tra le diverse tipologie di nanoparticelle, sono ampiamente utilizzati i nanosistemi su base lipidica. In particolare, la nuova frontiera è rappresentata dalle nanoparticelle lipidiche ionizzabili (iLNPs), ossia particelle nanometriche formate da 4 tipi di lipidi (colesterolo, lipide PEGhilato, lipide helper, lipide ionizzabile) miscelati in un preciso rapporto molare solitamente mediante la tecnica innovativa della microfluidica. In queste nanoparticelle la componente più importante è il lipide ionizzabile, che si carica positivamente a pH acido così da formare interazioni elettrostatiche con il materiale genetico (carico negativamente) e garantire la stabilità del complesso; parallelamente, mantiene neutralità a pH fisiologico e non genera tossicità nel circolo sanguigno. Nell’endosoma torna nuovamente a caricarsi positivamente, destabilizza la membrana endosomiale e favorisce l’escape endosomiale.
Attualmente sono tre le formulazioni a base di nanoparticelle lipidiche in commercio: Onpattro®, in commercio dal 2018, e i due vaccini a mRNA (Comirnaty® e Spikevax®) approvati in via emergenziale nel 2021 durante la pandemia da Sars-CoV-2. La commercializzazione di queste formulazioni ha sottolineato le notevoli potenzialità dei lipidi ionizzabili, suscitando sempre più interesse in ambito scientifico; allo stesso tempo, la somministrazione di 16 miliardi di dosi di vaccino ha fatto emergere diverse problematiche: infatti, essi possiedono elevata immunogenicità e tendono ad accumularsi a livello del fegato, generando effetti epatotossici. Risulta dunque fondamentale la progettazione di nanoparticelle sicure e che possano essere direzionate verso target specifici, così da ridurre gli effetti collaterali off-target ed aumentare l’efficacia terapeutica.
Il presente progetto di tesi è basato sull’analisi di articoli di ricerca pubblicati negli ultimi tre anni ed incentrati sull’ottimizzazione di lipidi ionizzabili per diversi scopi: innanzitutto i lipidi ionizzabili devono risultare sicuri dopo somministrazione e non provocare tossicità, sia in termini di stimolazione eccessiva del sistema immunitario che in termini di accumulo del materiale genetico off-target. Parallelamente, diversi gruppi di ricerca si sono concentrati sulla sintesi di librerie di lipidi ionizzabili al fine di selezionare, tramite analisi in vitro ed in vivo, lipidi ionizzabili in grado di veicolare materiale genetico selettivamente ad un organo target, aumentando così l’efficienza di delivery e riducendo gli effetti collaterali off-target. La capacità di targeting permette, tra l’altro, di formulare nanoparticelle per applicazioni terapeutiche specifiche.
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