Riassunto analitico
Il genere dei Flavivirus comprende al suo interno una grande quantità di virus che sono trasmessi all'uomo attraverso la puntura della zanzara. Pertanto, dato che il vettore della trasmissione del virus è una zanzara, è molto difficile tenere sotto controllo la diffusione dei flavivirus. Infatti, a causa del cambiamento climatico, del turismo, del commercio e della globalizzazione, questi flavivirus che sono endemici del continente africano e delle zone tropicali, si stanno sempre più rapidamente espandendo verso gli altri continenti, tra cui gli Stati Uniti e l’Europa.
Si stima che ormai il numero di infezioni annuali, a livello globale, sia di almeno 400 milioni di persone, tra cui circa 25 mila morti. In questo scenario, risulta evidente che sia necessario un urgente trattamento farmacologico e in particolar modo sviluppare nuove tecnologie per prevenire e curare queste infezioni.
Purtroppo, al momento, non esistono dei trattamenti specifici ma, è possibile agire soltanto alleviando i sintomi. Questo progetto di ricerca prevede l’applicazione della tecnologia Proteolysis Targeting Chimera (PROTACs): una nuova tecnologia nella chimica farmaceutica che permette, in maniera selettiva, la distruzione di proteine, utilizzando i sistemi endogeni della cellula. La validità di questa tecnica è già stata dimostrata da diverse molecole che si trovano in fase clinica. Una molecola PROTAC è una molecola chimerica costituite da 3 componenti, ovvero da due ligandi collegati da un linker. Il primo ligando si lega alla proteina di interesse, che nel nostro caso una proteina normalmente non endogena espressa solo a livello delle cellule infette, mentre il secondo ligando richiama un enzima specifico, ovvero l’E3 ligasi.
Quest’ultimo attiva il processo di poliubiquitinazione che porta alla degradazione della proteina.
In questa tesi, viene sintetizzato il ligando specifico per la proteina virale NS2B-NS3 che si trova espressa in tre virus: il Dengue, il West Nile e lo Zika. In questo modo, il PROTAC finale avrà una pan-activity. Questa molecola viene sintetizzata in undici steps che sono stati ottimizzati durante il periodo di tesi.
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