Riassunto analitico
I farmaci antitumorali sono molecole potenti ma che a tutt’oggi presentano ancora limiti tali da ridurne le probabilità di successo nella chemioterapia. Tra i problemi più comuni si riscontrano una ridotta emivita, dovuta ad una rapida clearance renale e/o una rapida inattivazione da parte di enzimi degradativi, ma soprattutto scarsa selettività verso le cellule tumorali con conseguente insorgenza di effetti tossici. Lo studio svolto in questa tesi ha come scopo la sintesi di coniugati peptidici, nei quali il farmaco antitumorale è stato covalentemente legato ad un carrier. La bioconiugazione permette infatti di migliorare il profilo farmacocinetico e la solubilità, di proteggere il farmaco dalla degradazione enzimatica e di poterlo direzionare verso il tessuto tumorale. Quest’ultimo obiettivo può essere raggiunto con un meccanismo di targeting attivo. Nel nostro caso, il carrier impiegato nella sintesi dei bioconiugati è stato l’acido folico. E’ una vitamina a basso peso molecolare e si è mostrato promettente per effettuare un drug-delivery attivo, verso recettori specifici (FR-α), sovra-espressi nel 90% dei carcinomi. Il recettore permette di internalizzare attivamente i bioconiugati al folato attraverso un meccanismo endocitotico detto “potocitosi”. I farmaci antitumorali oggetto di questo lavoro sono peptidi, progettati ed individuati nel progetto LIGHTS (LIGands to interfere with Human TS). Questi piccoli ligandi, legando preferibilmente all’interfaccia tra i monomeri della timidilato sintasi (TS), sono in grado di inattivare l’enzima e di contrastare il meccanismo di resistenza acquisita ai derivati del platino.
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