Riassunto analitico
La distrofia muscolare facioscapolomerale (FSHD) è la terza più comune miopatia ereditaria con una prevalenza di 1/20.000. La FSHD si manifesta con una progressiva e asimmetrica atrofia e debolezza di determinati distretti muscolari. La penetranza della malattia, che viene valutata sulla base della presenza di segni clinici caratteristici nei soggetti portatori del difetto genetico, è stata stimata essere >95% all'età di 20 anni; la modalità di trasmissione invece fu definita autosomico dominante (AD). Nel 1992 riarrangiamenti di sequenze di 3,3 kb ripetute in tandem (D4Z4) situate nella regione subtelomerica del cromosoma 4q, sono state considerate la causa molecolare della FSHD. La ricerca degli alleli D4Z4 ridotti nei soggetti miopatici è diventato il test genetico diagnostico per la FSHD ed è considerato altamente sensibile e specifico. L’individuazione di numerosi soggetti sani portatori di alleli ridotti, ha portato a proporre che la malattia si sviluppi solo in presenza di un ”background permissivo”, nelle regioni fiancheggianti le D4Z4. In base a tale modello l’insorgenza della FSHD si può verificare solo quando la riduzione del numero di elementi ripetuti D4Z4 è associata ad aplotipi specifici costituiti da SSLP 159, 161 o 168, la variante 4qA comprensiva dello SNP ATTAAA della regione pLAM. Studi recenti hanno stabilito che il 70% dei pazienti FSHD presenta alleli D4Z4 di dimensioni comprese tra 4-8 unità, questa riduzione è presente anche nel 3% della popolazione generale. Inoltre, il 19% dei probandi FSHD non presenta alleli D4Z4 ridotti compresi tra 1-8 unità, e solo il 50% sono portatori dell’aplotipo 4A161PAS permissivo. Da questi studi è nata la necessità di stabilire nuovi criteri diagnostici per la FSHD. E’ stato impostato uno studio sistematico delle famiglie FSHD per stabilire le modalità di trasmissione e la penetranza del difetto genetico, allo scopo di valutare quale sia il rischio di insorgenza della malattia. Per stabilire se la FSHD sia sempre trasmessa con meccanismo AD, è stata studiata una coorte di famiglie FSHD analizzate da tre diversi clinici neurologi. Questo studio ha permesso di stabilire come la percentuale di famiglie in cui si osserva una trasmissione AD fosse equivalente alla percentuale di casi isolati. Abbiamo trovato famiglie in cui soltanto il probando mostra una manifestazione clinica della malattia, mentre gli altri familiari portatori dello stesso numero di ripetizioni D4Z4, risultano essere sani. Inoltre, abbiamo scoperto casi de novo, famiglie con un meccanismo di trasmissione autosomico recessivo e casi di mosaicismo. Questa prima analisi dei pazienti FSHD ha messo in evidenza che il meccanismo di ereditarietà della malattia non segue un trend chiaro e definito. Per verificare la correttezza di quest’osservazione, abbiamo preso in considerazione un‘altra coorte di famiglie in cui almeno un soggetto avesse una diagnosi clinica confermata di FSHD in cui sono stati valutati clinicamente e molecolarmente tutti i famigliari. Anche questo approccio ha confermato le osservazioni precedenti. In tutte le famiglie sono stati caratterizzati gli aplotipi della regione 4q35 che segregano con gli alleli ridotti. Questi dati permettono di avanzare l’ipotesi che il meccanismo AD di trasmissione della FSHD, non sia l'unico, come invece è riportato dal 1982. I nostri dati mostrano come nei portatori di alleli D4Z4 ridotti la penetranza non sia del 95% come precedentemente descritto. Il presente studio stabilisce, inoltre, che l’espressione della malattia dipenda dal background genetico della famiglia. Questa scoperta implica che l’identificazione di nuovi fattori di suscettibilità per la comparsa della miopatia dipende da una precisa classificazione delle famiglie e pone sotto un’altra luce l’approccio per lo studio della FSHD.
|
Abstract
Facioscapulohumeral muscular dystrophy (FSHD, OMIM #158900) is the third most common hereditary myopathy with prevalence of 1 in 20,000. FSHD occurs by progressive, asymmetric atrophy and weakness of selective muscle groups. This myopathy presents a wide inter- and intra-familial variability of clinical expression. Age-dependent penetrance, based on the presence of the characteristic clinical signs, was estimated >95% by age 20. The mode of inheritance has been considered autosomal dominant. The diagnosis and counseling of FSHD families was entirely based on a clinical evidence, before the FSHD was genetically linked to the chromosome 4q35. In 1992 DNA rearrangements of a tandem array of 3.3 kb DNA segments (named D4Z4) located at the subtelomeric region of chromosome 4q were associated with FSHD. Since then, DNA testing for FSHD has been considered highly sensitive and specific and there has been a tendency to fit clinical appearance with molecular data. In view of this, it had been proposed that certain elements flanking the D4Z4 array, referred as “permissive background”, are needed to be present together with D4Z4 contraction on chromosome 4q in order to have In order to onset FSHD. it had been proposed that FSHD would occur only when a D4Z4 reduced-allele is associated with specific haplotypes, named 159, 161 or 168 on the 4qA variant completed with SNP ATTAAA in the pLAM region, “permissive” for the expression of DUX4 gene. Nonetheless, a most recent studies established that, although the majority of FSHD index cases (70%) carry D4Z4 alleles with 4-8 units, this size range is present in 3% in general population. Additionally, we found that 19% of FSHD probands do not carry D4Z4 alleles with 1-8 repeats and only 50% of the probands carry the 4A161PAS permissive haplotype associated with DRA. At present it is necessary to establish new diagnostic criteria for FSHD in order to support molecular findings. We considered that a systematic study of FSHD families, in terms of mode of inheritance and penetrance, will support understanding the risk of inheriting the disease. In order to define how the disease is transmitted in the family pedigree, a cohort of FSHD families, selected on the basis of their clinical examiner, was studied. In this group we found that the percentage of autosomal dominant families and isolated cases is equivalent. We found families in which only the proband shows phenotypic manifestation of the disease, whereas other relatives carrying the same allele with a reduced number of D4Z4 repeat an 4q35 are healthy. Moreover, we found de novo cases, families with an autosomal recessive mechanism and mosaic cases. Since this large group of FSHD patients did not show any definite and clear mechanism of inheritance of the disease, we enlarged cohort and we included families previously studied with an aim to evaluate the penetrance of FSHD. I have classified them by the mode of inheritance as well. The 4q35 region haplotype was characterized in these two groups of families. Collectively these data allowed us to establish that autosomal dominant trait is not the only mode of inheritance observed in families with FSHD, as reported from 1982. Our data show that penetrance of the disease in carriers of D4Z4 reduced alleles is not about 95%, as previously described. Our study establishes that disease expression depends on a family’s genetic background. This discovery implies that identification of new susceptibility factors in this disease may depend on precise classification of families and shed new light on the approach to study FSHD.
|
