Riassunto analitico
La FDA (American Food and Drug Administration) e altre agenzie regolatorie hanno cambiato i tradizionali processi di sviluppo e produzione farmaceutica con l’introduzione dell’approccio di Quality-by-Design (QbD). In accordo a tale approccio, il mondo farmaceutico è stato fortemente incoraggiato all’uso di strumenti scientifici per la progettazione e il controllo dei loro processi. Il nuovo approccio dovrebbe portare ad una migliore comprensione delle variabili che influenzano i processi permettendo un loro completo controllo.
L’applicazione dell’approccio QbD potrebbe essere lo spartiacque tra la produzione di un prodotto buono e costante nel tempo e un fallimento produttivo con conseguente consumo di risorse. Scopo di questa tesi è stato l’applicazione di strumenti come il disegno sperimentale e la statistica multivariata per lo sviluppo di diversi prodotti farmaceutici.
L’intero lavoro di tesi è stato svolto in collaborazione con Chiesi. Chiesi è un’azienda farmaceutica focalizzata in differenti aree terapeutiche come COPD (broncopneumopatia cronica ostruttiva) e asma. In accordo alla investigazione trattata, la tesi è strutturata in diverse sezioni:
Nella prima parte, è stata investigata la produzione di un principio attivo (API) in combinazione con mannitolo (uno zucchero utilizzato come trasportatore) tramite tecnologia Spray-Drying. Se erogate tramite specifici dispositivi, le polveri ottenute - grazie alle loro proprietà aerodinamiche - sono in grado di raggiungere le zone profonde dei polmoni del paziente. L’investigazione ha portato a due tipologie di polveri: una con caratteristiche tali da essere destinata a dispositivi per capsule e una seconda, con diverse proprietà, disegnata per essere erogata tramite il dispositivo di Chiesi NEXThaler®.
Nella seconda parte, sono state investigate le caratteristiche geometriche dell’attuatore per inalatori pressurizzati (pMDI) per trovare una correlazione con le prestazioni aerodinamiche del prodotto finale. È stato dimostrato come si possano facilmente cambiare le prestazioni tramite modifiche alla geometria dell’attuatore. E’ stata anche condotta una investigazione circa i più discriminanti tipi di test farmaceutici, che ha dimostrato quale test può essere più utile durante lo sviluppo farmaceutico.
Nella terza parte, è stata eseguita una investigazione circa la granulometria di principi attivi, uno cioè dei parametri chiave per controllare le prestazioni di inalatori per polveri (DPI). E’ stato usato un grande set di dati storici per dimostrare come l’utilizzo di curve granulometriche a 25 punti, al posto dei descrittori più comunemente utilizzati (D10, D50, D90 e SPAN), possa portare ad una migliore comprensione delle caratteristiche del prodotto finale.
Nella quarta parte, una investigazione circa il processo di micronizzazione di un principio attivo (riduzione della granulometria fino ad un livello respirabile dall’uomo) ha dimostrato come affrontare questo passaggio fondamentale in condizioni di risorse limitate tramite l’utilizzo di un disegno sperimentale costruito ad hoc in alternativa ai comuni disegni sperimentali. L’approccio ha portato alle migliori condizioni di micronizzazione per ottenere un principio attivo della granulometria desiderata con un limitato lavoro sperimentale e limitando il consumo di principio attivo. Inoltre è stata ottenuta una migliore comprensione dell’effetto delle variabili legate al processo di micronizzazione e, di conseguenza, il processo stesso è stato tenuto sotto controllo ottenendo un prodotto finale di più alta qualità.
Complessivamente il lavoro di tesi ha evidenziate gli enormi vantaggi che si possono ottenere quando gli strumenti della statistica multivariata vengono propriamente applicati ai diversi processi di produzione farmaceutica.
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Abstract
The FDA (American Food and Drug Administration) and the other pharmaceutical regulatory agencies changed the traditional pharmaceutical development and manufacturing processes with the introduction of the Quality-by-Design (QbD) approach. According to this approach, the pharma world was strongly encouraged to use scientific tools to design and control their processes. This new approach should lead to better understand the driving forces acting on all processes allowing a full control of them.
Appling the QbD approach could make the difference between the production of a consistently high quality drug product and a production failure causing loss of resources.
The aim of this thesis is the application of tools such as experimental design and multivariate statistical analysis to develop different types of pharmaceutical drug products.
The whole thesis was carried out in collaboration with Chiesi. Chiesi is pharma company focused in different therapeutic areas and in particular on the treatments of pulmonary diseases such as COPD (Chronic Obstructive Pulmonary Disease) and asthma.
The thesis is developed in different sections according to the investigation carried out:
In the first part, the manufacturing of an Active Pharmaceutical Ingredient (API) in combination with different levels of mannitol (a sugar used in the pharmaceutical field as a carrier) by a Spray-Drying technology was investigated. When delivered with specific devices, the powders obtained with this technology, due to their aerodynamic characteristics are able to reach the deep lung of the patient. The investigation lead to two different API powders: one with characteristics suitable for capsule device and a second with different properties and designed to be delivered by Chiesi’s NEXThaler® device.
In the second part, an investigation about the correlation between the geometrical characteristics of the actuator for Pressurised Metered Dose Inhalers (pMDI) and the aerodynamic performances of the final drug product was carried out. It was demonstrated how easy it is to modulate the final performances by changing the geometrical characteristics of the actuator. At the same time, an investigation in order to distinguish the different types of pharmaceutical tests was carried out demonstrating which types of tests could be more useful during the pharmaceutical development.
In the third part, the investigation of the API powder particle size, one of the key aspect to control the final aerodynamic performances of Dry Powder Inhalers (DPI) was carried out. A big set of historical data was used to demonstrate that by employing the values defining the 25-point particle size distribution curve instead of the commonly used descriptors (D10, D50, D90 and SPAN) a better understanding of the characteristics of the final product can be obtained.
In the fourth part, the investigation about the micronization process of an API (i.e. particle reduction up to a human respirable size), demonstrated how to face this key aspect in case limited resources by tailoring an experimental design instead of using the coded experimental design. The found approach lead to finding the best milling conditions to obtain the desired API particle size with a limited experimental effort and limiting the consumption of API. Moreover a better understanding of the effect of the investigated variables on the milling process was also obtained and the micronization process was put under control to guarantee a higher quality of the final drug product.
Overall, the thesis highlighted the huge benefit of multivariate data analysis tools when they are properly applied to different manufacturing processes of pharmaceutical products.
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