Riassunto analitico
La depressione maggiore è una malattia caratterizzata dal punto di vista clinico da alterazioni riguardanti la sfera affettivo-emozionale, cognitiva e comportamentale e rappresenta una delle patologie psichiatriche più diffuse e a maggiore impatto sulla salute pubblica. A livello molecolare, si tratta di una malattia complessa ed eterogenea, la cui eziologia non è ancora totalmente nota. Lo studio delle basi neurobiologiche della depressione sta rivelando ulteriori meccanismi molecolari coinvolti nella patologia e potenziali target verso cui indirizzare terapie mirate. Infatti, sebbene la presenza di una alterazione nei livelli e nel funzionamento di neurotrasmettitori quali serotonina, norepinefrina e dopamina sia ormai certa, il 50% dei pazienti non risponde ad un primo trattamento con antidepressivi in grado di modulare principalmente questi aspetti molecolari, suggerendo la presenza di altri fattori biologici determinanti nella patologia e l’importanza di nuove possibilità di trattamento. Un numero sempre crescente di studi conferma il ruolo essenziale di una infiammazione cronica incontrollata nella patogenesi della depressione, evidenziando una eccessiva attivazione del sistema immunitario, in particolare delle cellule della microglia. Questo sottotipo cellulare rappresenta la principale difesa immunitaria a livello del sistema nervoso centrale e, tra le diverse funzioni che svolge, propaga e amplifica la risposta infiammatoria con finalità neuroprotettive. Nella patologia, invece, viene riscontrata una attivazione cronica incontrollata di queste cellule immunitarie che può causare neuroinfiammazione e conseguente danno tissutale attraverso l’iperattivazione di diverse vie molecolari, tra le quali quella dell’inflammasoma NLRP3 che risulta ad oggi tra le più studiate. L’inflammasoma NLRP3 è un complesso proteico fondamentale per l’innesco della reazione infiammatoria, la cui maturazione porta al rilascio di citochine, in particolare IL-18 e IL-1β, con effetti importanti a livello locale e sistemico.
La vortioxetina (VTX) è un farmaco antidepressivo multimodale utilizzato in clinica e risultato efficace nella prevenzione delle recidive e nel trattamento dell’intero range di sintomi depressivi, inclusa la sua capacità di migliorare le funzioni cognitive. A livello molecolare, questo farmaco ha mostrato diversi meccanismi d’azione. Recentemente è stato dimostrato che, oltre ad agire sui recettori serotoninergici e sul re-uptake cellulare di serotonina, la VTX è anche in grado di modulare l’espressione dell’inflammasoma NLRP3 in specifiche aree centrali in un modello murino di depressione-simile. Viste queste evidenze, lo scopo di questa tesi è stato quello di approfondire lo studio dei meccanismi molecolari alla base dell’azione di VTX, esplorando la sua capacità di modulare la via di segnalazione dell’inflammasoma NLRP3 nelle cellule della microglia. Lo studio si è quindi focalizzato su analisi molecolari condotte in un modello in vitro di risposta infiammatoria microgliale mediante l’utilizzo della linea cellulare murina BV2. Nello specifico, in un modello sperimentale di stimolazione della riposta infiammatoria indotta dall’endotossina batterica LPS sono stati valutati gli effetti del farmaco antidepressivo sui principali componenti dell’inflammasoma NLRP3 sia a livello trascrizionale sia proteico, nonché sul rilascio delle citochine IL-18 e IL-1β. Inoltre, sono stati valutati gli effetti di VTX su altri mediatori dell’infiammazione, come i radicali liberi dell’ossigeno, l’ossido nitrico e il fattore di necrosi tumorale-α, considerato il ruolo svolto da questi fattori sia come effettori a valle della via di NLRP3, sia come regolatori chiave in grado di influenzare l’attivazione dello stesso complesso proteico.
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