Riassunto analitico
Nella sua definizione più semplice la Poliposi Familiare Attenuata (AFAP) è caratterizzata dalla presenza, solitamente alla prima colonscopia, di un numero di adenomi colorettali da 10 a 100. I polipi possono essere sparsi per il colon-retto o localizzati in uno o più segmenti. Il termine "attenuato" è riferito non solo al numero di lesioni adenomatose, ma anche al più lieve decorso clinico della malattia, caratterizzata da un insorgenza tardiva di adenomi colorettali e da una limitata espressione di manifestazioni extracoloniche. Se non adeguatamente trattata la AFAP conduce spesso alla degenerazione maligna di uno o più adenomi, solitamente nella quarta o quinta decade di vita (in certi casi ad un’età anche maggiore). La Poliposi Attenuata può comparire in forma sporadica (solo un individuo affetto) o può avere le caratteristiche di una malattia genetica, cioè con più casi in una stessa famiglia. La base molecolare della malattia è solo parzialmente compresa; attualmente il fenotipo AFAP può essere associato a mutazioni costituzionali di almeno due geni: APC e MUTYH. Ciò significa che in alcuni casi la malattia viene trasmessa attraverso un modello autosomico dominante (APC), mentre in altri casi mediante un tipo di ereditarietà recessiva (MUTYH). Quanti casi di AFAP dovrebbero essere attribuiti ad alterazioni di APC e quanti ad alterazioni di MUTYH è ancora una questione da definire, anche se entrambi i geni giocano un ruolo importante nella patologia. Lo scopo di questo studio è stato quello di caratterizzare a livello biomolecolare 30 pazienti con Poliposi Attenuata valutando il contributo dei geni APC e MUTYH nella patogenesi della sindrome. La ricerca delle mutazioni dei geni nei pazienti selezionati è stata effettuata tramite sequenziamento diretto e tramite metodica MLPA (Multiplex Ligation Dependent Probe Amplification) volta alla ricerca di larghe delezioni. Il 37% dei pazienti con Poliposi Attenuata presentava mutazioni patogenetiche principalmente a carico del gene MUTYH e in misura minore del gene APC. Nel 63% dei pazienti, lo studio dei geni APC e MUTYH non ha evidenziato alcuna alterazione legata allo sviluppo della malattia. I risultati del nostro studio mettono pertanto in evidenza che la maggior parte dei casi AFAP resta senza una caratterizzazione biomolecolare. Questo eterogeneo gruppo di individui potrebbe includere dei soggetti portatori di mutazioni di APC e MUTYH non facilmente identificabili con le metodiche attualmente utilizzate, oppure lo sviluppo di un fenotipo AFAP potrebbe essere legato all’ inattivazione di altri geni coinvolti nel “Base Excision Repair”. La presenza nelle casistiche AFAP di pazienti che presentano polipi multipli sporadici del grosso intestino potrebbe essere associata ad alleli a bassa penetranza. Lo studio di questa larga fetta di pazienti dovrebbe partire da un’attenta valutazione delle caratteristiche clinico-patologiche studiando accuratamente i polipi intestinali dal punto di vista istologico, la cui analisi potrebbe condurre alla diagnosi di una Poliposi Rara. Lo studio dell’intero esoma di questo gruppo di pazienti con l’utilizzo di metodiche come il Next Generation Sequencing (NGS), che rappresenta un potente mezzo per l’analisi simultanea di un gran numero di regioni codificanti, potrebbe consentire di valutare altri ipotetici geni coinvolti nello sviluppo della AFAP, e chiarire la presenza o il coinvolgimento di nuovi geni e di nuove “patway” implicate nei processi di tumorigenesi.
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