Riassunto analitico
Il microambiente tumorale, anche noto come stroma tumorale (ST) è una struttura complessa all’interno della quale cellule non trasformate, quali cellule del sistema immunitario, cellule dei vasi sanguigni e fibroblasti interagiscono intimamente con la componente tumorale. Uno degli elementi cellulari più rappresentati all’interno di questo complesso mosaico, è costituito dai cosiddetti fibroblasti associati al tumore (TAF). Negli ultimi anni il ruolo dei TAF all’interno dello ST ha riscosso molto interesse a causa delle evidenze emerse sulla loro capacità di influenzare il tumore nella sua crescita, progressione e metastatizzazione. Recentemente, molti studi hanno evidenziato come i TAF siano in grado di interagire con il tumore, promuovendone il mantenimento e la crescita, attraverso la secrezione di molecole solubili e/o mediante contatto diretto con le cellule tumorali. Nonostante numerosi dati siano in grado di confermare il ruolo di supporto che i TAF esercitano sul tumore, molti dubbi rimangono sulla loro origine. I fibroblasti locali furono subito indicati come possibili cellule d’origine. Tuttavia alcuni studi sostengono che un’ulteriore fonte di TAF possa essere costituita dalle cellule mesenchimali staminali/stromali (MSC) derivate dal midollo osseo e/o dal tessuto adiposo, le quali sarebbero richiamate all’interno dello ST da citochine e chemochine rilasciate in circolo dal tumore. Il Sarcoma di Ewing (SE) rappresenta un ottimo modello per lo studio di queste interazioni tra MSC e cellule neoplastiche. Infatti, diversi studi hanno indicato le MSC come possibili cellule d’origine di questo tumore, inoltre cellule MSC sono state isolate da campioni di sarcoma, confermando il loro ruolo attivo nella formazione dello ST. Partendo da queste osservazioni, nel nostro studio abbiamo investigato gli effetti biologici dell’interazione tra MSC e cellule di SE. Inizialmente abbiamo valutato l’effetto delle MSC, isolate da tessuto adiposo (TA), sulla crescita delle cellule tumorali. In seguito, mediante saggi transwell e time lapses abbiamo analizzato la capacità delle cellule di SE di attrarre le TA-MSC stimolandone la capacità migratoria. Infine, essendo riconosciuta la possibilità di utilizzare le MSC come veicolo per agenti anti-tumorali, abbiamo studiato l’effetto tumoricida svolto dalle MSC in combinazione a molecole pro-apoptotiche, come TRAIL, al fine di acquisire nuove conoscenze per lo sviluppo di futuri approcci di terapia antitumorale cellulo-mediata.
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Abstract
Tumor microenvironment, also referred as tumor stroma (TS), is a composite structure made by non-transformed and malignant elements. Inside this heterogeneous mosaic, different cellular elements including immune cells, fibroblasts and blood vessel cells reside in close proximity and strictly interact with tumor compartment. The most prominent component of TS is represented by tumor-associated fibroblasts (TAF). In recent years, TAF acquired growing interest because of the evidences on its influence on cancer initiation, development and metastatization. Currently, many studies have suggested that tumor progression and maintenance may be promoted by the cross-talk between tumor and the surrounding TAF, through cell-to-cell contact and/or secreted molecules. Even large amount of data confirmed the supportive role played by TAF in tumor growth, their ontogeny remains still debated. Some studies have identified the local fibroblasts as the major source of TAF. However, many evidences showed that mesenchymal progenitor cells (MSC), derived from bone marrow or adipose tissue and attracted into tumor burden by cytokines and chemotactic factors released by tumor itself, could also be included into TAF population, taking part into tumor microenvironment.
Ewing’s sarcoma (ES) represents a unique model to better understand the relationship between tumor cells and MSC. Recent findings have suggested that, this tumor could originate from transformed stem cells of mesenchymal origin; in addition MSC have been isolated from sarcoma specimens, demonstrating their active role in tumor stroma formation. Starting from these assumptions, we here attempted to better clarify biological effect of the cellular interplay between MSC and ES cells. In this study we first assessed the effects displayed by adipose derived (AD)-MSC on ES cells growth. Then, the pro-migratory effect of exerted by ES on AD-MSC was studied by transwell assays and time lapses. Since MSC have been proven to effectively vehicle anti-cancer agents, in this thesis we additionally investigated the effectiveness of combinatory approach based on MSC and anticancer molecule, such as TRAIL, to induce apoptosis on ES cells, providing further insights for a cell based cancer therapy for sarcoma.
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