Riassunto analitico
La malattia di Huntington (HD) è una condizione neurodegenerativa ereditaria caratterizzata da una progressiva disfunzione motoria, cognitiva e comportamentale. La causa genetica di HD è una mutazione da espansione nel gene HTT, in particolare nel numero di ripetizioni della sequenza CAG, che produce una proteina anomala causa della morte neuronale in alcune aree del cervello e fa sì che HD sia una delle numerose malattie da poliglutamine.
Un sintomo importante della malattia di Huntington è la corea, un movimento involontario e improvviso che può influenzare qualsiasi muscolo e si trasmette in modo casuale attraverso le regioni del corpo.
Il trattamento del morbo di Huntington è attualmente incentrato sulla gestione sintomatica e nel caso del disturbo coreico è previsto l’utilizzo di neurolettici e di tetrabenazina, farmaco approvato per la corea in HD. A differenza dei neurolettici classici, questo composto riduce la dopamina presinaptica bloccando il trasportatore vescicolare di monoamine di tipo2 (VMAT2).
Il 3 aprile 2017 la FDA ha approvato deutetrabenazina, derivato deuterato di tetrabenazina, lo stesso farmaco è stato poi approvato anche per la cura della discinesia tardiva il 30 agosto 2017.
Il deuterio è un isotopo naturale, non tossico, dell’idrogeno. Sulla base della sua massa aumentata rispetto all’idrogeno, il deuterio forma un legame più forte con il carbonio che richiede più energia per la scissione, attenuando così il metabolismo dei composti deuterati. La sostituzione con deuterio non altera le interazioni di legame con le proteine. L’emivita più lunga e il profilo farmacocinetico unico di deutetrabenazina a causa della sostituzione con deuterio può consentire dosi giornaliere meno frequenti e inferiori, ottenendo così un’esposizione sistemica simile con concentrazioni di picco inferiori e uno schema di dosaggio semplificato rispetto a tetrabenazina, con conseguente miglioramento del profilo rischio/beneficio. La dose iniziale è di 6 mg una volta al giorno, con una titolazione a intervalli settimanali di 6 mg al giorno, fino ad una dose tollerata in grado di ridurre la corea, con un massimo giornaliero di 48 mg (24 mg due volte al giorno). Le reazioni avverse più comuni sono sonnolenza, diarrea, bocca secca e stanchezza. Non deve essere utilizzato in soggetti che abbiano già manifestato comportamenti suicidari o risultino affetti da depressione non trattata o trattata in maniera inadeguata o insufficienza epatica. Per quanto riguarda le interazioni, AUSTEDO non deve essere assunto in concomitanza di forti inibitori CYP2D6, farmaci sedativi, alcool, MAOI, reserpina, tetrabenazina, neurolettici, farmaci che causano prolungamento QTc. Deutetrabenazina è ampiamente biotrasformata, principalmente da carbonil reduttasi, ai suoi principali metaboliti attivi e l’eliminazione avviene principalmente per via renale. L'efficacia di AUSTEDO è stata stabilita principalmente nello studio clinico First-HD (NCT01795859), un trial randomizzato, multicentrico, in doppio cieco, controllato con placebo, condotto su 90 pazienti ambulatoriali con corea manifesta associata alla malattia di Huntington. La diagnosi della malattia di Huntington era basata sulla storia familiare, sull'esame neurologico e su test genetici (lunghezza delle ripetizioni CAG). La durata del trattamento è stata di 12 settimane, incluso un periodo di titolazione di 8 settimane e un periodo di mantenimento di 4 settimane, seguito da un periodo di sospensione di 1 settimana. L’uso di deutetrabenazina rispetto al placebo ha provocato significativi miglioramenti nei sintomi motori a 12 settimane.
Non essendo disponibile uno studio clinico di confronto diretto fra tetrabenazina ed il suo analogo deuterato è stato effettuato un confronto indiretto sfruttando la stretta somiglianza nel progetto dei due studi. La terapia con deutetrabenazina appare significativamente meno soggetta a sintomi depressivi e sonnolenza.
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