Riassunto analitico
Le fosfodiesterasi dei nucleotidi ciclici (PDEs) catalizzano l’idrolisi dell’AMP (adenosina mono fosfato) ciclico e del GMP (guanosina mono fosfato) ciclico, regolando in questo modo la concentrazione intracellulare di questi nucleotidi ciclici, le loro vie di segnalazione e, di conseguenza, moltissime risposte fisiologiche e patologiche. Ad oggi, un piccolo numero di inibitori delle PDE sono usati per trattare la disregolazione patologica della segnalazione dei nucleotidi ciclici in diverse patologie, incluse la disfunzione erettile, l’ipertensione polmonare, l’insufficienza cardiaca refrattaria acuta, la claudicatio intermittens e la broncopneumopatia cronica ostruttiva. Nonostante il successo terapeutico di numerosi inibitori delle PDE3, PDE4 e PDE5, gli effetti non voluti limitano il loro utilizzo. Sebbene questi inibitori inibiscano prevalentemente specifiche famiglie di PDE e non virtualmente tutte le PDE, come nel caso delle metilxantine, essi comunque inibiscono tutti i membri delle singole famiglie, anche quelli al di fuori del target terapeutico, il che produce effetti indesiderati. Sempre più sta aumentando la consapevolezza dell’importanza di capire questi effetti “off target” non desiderati, in quanto questi possono influenzare positivamente o negativamente il profilo rischio-beneficio degli inibitori delle PDE. Peraltro, l’interesse farmacologico delle PDE è stato riacceso dalla crescente comprensione dei ruoli delle singole fosfodiesterasi nella regolazione della compartimentalizzazione di specifiche vie di segnalazione di specifici nucleotidi, dalla progettazione basata sulla struttura di nuovi inibitori specifici e dallo sviluppo di strategie più sofisticate per l’interazione con specifiche varianti delle singole fosfodiesterasi. I progressi nell’identificazione delle componenti proteiche dei segnalosomi, nella comprensione biologica delle interazioni tra proteine e nella conoscenza strutturale fornita dalle analisi di cristallografia ai raggi X del core catalitico delle PDE e dei complessi co-cristallizzati PDE-inibitore, come anche di strutture più complesse, stanno permettendo l’ottimizzazione della progettazione struttura-dipendente di inibitori competitivi selettivi per particolari famiglie e sottofamiglie di PDE. In più, il nuovo concetto che varie singole PDE, o sottoinsiemi di PDE, siano localizzati o recrutati selettivamente in specifici compartimenti cellulari dove sono integrati in specifici segnalosomi, fornisce delle conoscenze sul loro ruolo in salute e in malattia, come anche sul loro potenziale come nuovi target terapeutici. Una aumentata comprensione della complessità della biologia delle PDE, specialmente attraverso l’uso di modelli knockout e knockdown di specifiche PDE, ha permesso l’identificazione di nuovi target per farmaci vecchi e nuovi. La progettazione e lo sviluppo di nuovi agenti selettivi, specialmente di modulatori allosterici e distruttori di segnalosomi, offrono grandi opportunità per lo sviluppo di agenti terapeutici più specifici ed efficaci.
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