Riassunto analitico
La fibrosi cistica (FC) è una malattia ereditaria che interessa molteplici funzioni corporee, prime fra tutte le funzioni respiratoria e digestiva. È una malattia genetica ereditaria che colpisce 1 neonato su 2500-2700 nati vivi ed è quindi considerata una malattia rara.
La malattia, autosomica recessiva, è causata da una mutazione sul gene CFTR (cystic fibrosis transmembrane conductance regulator) che codifica per la proteina CFTR, che costituisce un canale transmembrana del cloro.
Le mutazioni conosciute sono numerosissime, oltre 2000, ma la più frequente è la mutazione F508del, caratterizzata dalla delezione di 3 nucleotidi che si traduce nella perdita del residuo di fenilalanina in posizione 508.
La struttura e la funzione del canale del cloro CFTR sono state via via delucidate, anche grazie allo studio di pazienti con diverse mutazioni e le manifestazioni cliniche principali della FC sono causate proprio da una disfunzione di questo canale del cloro CFTR.
CFTR è un membro della famiglia delle proteine di trasporto ABC. È localizzato prevalentemente nella membrana apicale degli epiteli respiratori ed intestinali, dove media il trasporto di cloro, sodio, bicarbonato e di liquidi attraverso questi epiteli.
Queste alterazioni nel trasporto elettrolitico causano la produzione di secrezioni scarsamente idratate e molto viscose che portano all’ostruzione, alla distruzione e alla cicatrizzazione dei lumi ghiandolari con una conseguente alterazione della secrezione delle ghiandole esocrine. Nei polmoni queste secrezioni interferiscono con la clearance mucociliare favorendo le infezioni e sono proprio le complicazioni a carico dell’apparato cardiorespiratorio la principale causa di morte nella FC. Circa l’85 per cento dei pazienti presenta anche insufficienza pancreatica cronica dovuta allo spesso secreto pancreatico che può precipitare nel lume e bloccare il passaggio degli enzimi digestivi, causando malnutrizione e scarsa crescita ponderale.
I sintomi e la gravità della malattia variano comunque notevolmente da individuo ad individuo, andando da casi quasi asintomatici a casi gravissimi, in funzione anche del tipo di mutazione e delle alterazioni strutturali del canale.
CFTR è composto di cinque domini: due domini che attraversano la membrana (MSD), due domini che legano i nucleotidi (NBD) e un dominio regolatorio (R). I MSD formano il poro del canale, la fosforilazione del dominio R determina l’attività del canale e l’idrolisi dell’ATP da parte dei NBD controlla l’apertura del canale.
Purtroppo, al giorno d’oggi, non esiste ancora una cura vera e propria per la fibrosi cistica, ma solamente terapie volte a contrastarne l’evoluzione e correggerne alcuni sintomi. Tuttavia, programmi integrati di trattamento hanno notevolmente allungato la vita dei pazienti negli ultimi anni. La sempre maggiore conoscenza dei meccanismi molecolari, nonché l’evoluzione dei protocolli terapeutici stanno aprendo prospettive nuove, anche di terapia genica, per il trattamento della malattia.
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