Riassunto analitico
Il trattamento farmacologico di molte malattie del Sistema Nervoso Centrale (SNC) è spesso complicato dalla difficoltà da parte di molti principi nel raggiungere il sito bersaglio e nell’attraversare la barriera emato-encefalica (BEE). Tra le varie strategie non invasive studiate per ovviare a questa limitazione, l’approccio basato su nanoparticelle (NPs) polimeriche ingegnerizzate per il superamento della BEE è uno tra i più promettenti. Nel particolare, NPs di PLGA funzionalizzate con un eptapeptide direzionante hanno dimostrato, dopo somministrazione sistemica in modelli preclinici patologici e non, un’efficienza di targeting cerebrale pari al 15% rispetto alla dose somministrata. Tra le diverse possibili applicazioni di tali sistemi atti ad intervenire in patologie del SNC rientrano anche le prionosi, una classe di malattie causate dalla proteina prionica scrapie (PrPSc) che portano alla morte dei soggetti in media entro 13 mesi dalla comparsa dei sintomi. La sintomatologia aspecifica, la mancanza di una terapia efficace e la possibile comparsa di resistenze contro i trattamenti in fase di studio rappresentano i problemi più urgenti in questo ambito. Tra i vari attivi sperimentali, la molecola VA01, un composto tetrapirrolico, ha dimostrato potenziali caratteristiche terapeutiche inibendo in vitro sia la forma scrapie, ma soprattutto la forma cellulare della proteina prionica (PrPC), caratteristica innovativa non posseduta da altri candidati farmaci contro prionosi. La potenziale tossicità data dalla permanente carica positiva e l’incapacità di attraversare la BEE evidenziata dagli esperimenti in vivo lo rendono quindi un potenziale farmaco per una veicolazione tramite NPs direzionate al fine di ottenere un’aumentata localizzazione nel SNC. A monte di questa applicazione è necessario uno studio tecnologico che permetta quindi un’efficiente incapsulazione di VA01 in NPs di PLGA, obiettivo della mia tesi. Lo studio tecnologico si è quindi strutturato nella messa a punto della preparazione di NPs ottenute variando parametri tecnologici e formulativi a cui è seguita una caratterizzazione chimico-fisica, morfologica e tecnologica. I risultati ottenuti dimostrano come sia possibile incapsulare VA01 con efficienze di incapsulazione discrete (35%) e come sia possibile produrre un controllo del rilascio del farmaco nel tempo, sia in ambiente acido che a pH neutro. Test preliminari su neuroni primari granulari e ippocampali condotti in collaborazione con il Laboratory of Prion Neurobiology, Department of Neuroscience, Mario Negri Institute for Pharmacological Research, hanno poi evidenziato dopo somministrazione con NPs caricate con VA01 un effetto specifico di inibizione della PrPC paragonabile se non maggiore rispetto al farmaco libero. Tali studi rappresentano quindi il punto di partenza per una successiva fase di ulteriore ottimizzazione della formulazione e per i necessari studi pilota su modelli preclinici della malattia da prioni.
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