Riassunto analitico
L’angiogenesi è una delle caratteristiche peculiari del cancro e viene usata come target farmacologico. Il fattore di crescita dell’endotelio vascolare A (VEGF-A) e l’angiopoietina-2 (ANG2) sono citochine pro-angiogeniche che stimolano l’angiogenesi neoplastica e limitano l’immunità antitumorale.
Uno studio dell’aprile del 2017, pubblicato su Science Translational Medicine, ha dimostrato che la contemporanea inibizione di ANG2 e VEGF-A da parte dell’anticorpo bispecifico A2V, fornisce benefici terapeutici maggiori rispetto alla neutralizzazione dei singoli agenti, in modelli murini transgenici e di xenotrapianto (cancro metastatico al seno MMTV-PyMT, tumore neuroendocrino al pancreas Rip1-Tag2 e melanoma). A2V infatti, stimola la regressione vascolare, la necrosi del tumore e la presentazione degli antigeni da parte di fagociti intratumorali. A2V contribuisce inoltre a normalizzare i vasi sanguigni sopravvissuti e facilita l’extravasazione e l’accumulo perivascolare di linfociti T citotossici (CTLs) CD8+ attivati in grado di esprimere interferone –γ (IFN-γ).
Tuttavia, l’inibizione di ANG2 e VEGF-A, da sola o combinata, viene contrastata da una serie di diversi meccanismi recidivanti e adattivi, che ne limitano gli effetti benefici nella reale pratica clinica. Infatti, mentre l’attività antitumorale di A2V si è rivelata, almeno in parte, dipendente dai CTLs, contemporaneamente i linfociti T perivascolari sono risultati responsabili della sovra-espressione, nelle cellule endoteliali del tumore, del ligando 1 della proteina induttrice della morte cellulare programmata (PD-L1), molecola chiave dei checkpoint immunitari negativi. Un altro studio risalente anch’esso all’aprile del 2017, ha descritto i meccanismi alla base della sovra-regolazione di questa via immunosoppressiva adattativa, che è responsabile dell’aumento dell’espressione di PD-L1 in vari modelli neoplastici (tumore al pancreas refrattario RT2-PNET, cancro al seno MMTV-PyMT e glioblastoma GBM). La neutralizzazione di IFN-γ attenua questa risposta adattativa e l’inibizione di PD-1 (recettore di PD-L1) migliora l’azione di A2V e della singola terapia anti-VEGF/VEGFR nei vari modelli neoplastici.
L’inibizione di PD-L1, combinata con terapia anti-VEGFR, induce infatti la formazione di venule ad endotelio alto (HEVs) nei modelli MMTV-PyMT e RT2-PNET, ma non in GBM. Queste HEVs promuovono l’infiltrazione e l’attività linfocitaria attraverso l’attivazione del segnale mediato dal recettore per la linfotossina β (LTβR). L’ulteriore attivazione del segnale mediato da LTβR nei vasi sanguigni del tumore, attraverso un anticorpo agonista di questa molecola, aumenta la formazione di HEVs, l’immunità e le conseguenti apoptosi e necrosi, nei modelli neoplastici pancreatici e mammari. Questi anticorpi agonisti di LTβR inducono la formazione di HEVs anche nel modello GBM resistente, aumentano l’attività dei CTLs ed in tal modo sensibilizzano il tumore alla terapia antiangiogenica/anti-PD-L1.
Questi dati sottolineano il ruolo che le cellule immunitarie occupano come effettori chiave nella terapia antiangiogenica e forniscono l’evidenza che la terapia anti-PD-L1/PD-1 può sensibilizzare i tumori al trattamento rivolto contro l’angiogenesi, prolungandone ed aumentando l’efficacia. Viceversa, la terapia antiangiogenica può migliorare il trattamento anti-PD-L1/PD-1 specificatamente quando genera delle HEVs intratumorali che favoriscono l’aumento dell’infiltrazione dei CTLs, l’attività e la distruzione delle cellule tumorali. Ciò supporta quindi il razionale clinico dell’inibizione contemporanea dell’angiogenesi e dei checkpoint immunitari nella terapia contro il cancro.
|
