Riassunto analitico
L'epatite C è un'epidemia globale che colpisce circa il 3% della popolazione mondiale. Il virus si trasmette per via parenterale con il sangue contaminato e raramente la trasmissione può avvenire per via sessuale o per via verticale. Durante i primi sei mesi dall'infezione di HCV si verifica l'epatite C acuta la quale, il più delle volte, è asintomatica. Il 70-80% delle infezioni acute diventano croniche con la possibilità che si sviluppino cirrosi e carcinoma epatocellulare. Ogni anno, nel mondo, muoiono circa 350000 persone affette da epatite C cronica. L'incidenza di infezioni acute da HCV ha raggiunto un picco tra il 1970 e il 1990, mentre quella cronica lo ha raggiunto nel 2001. Nonostante questo, le complicazioni HCV-correlate sono in aumento in tutto il mondo a causa dell’invecchiamento della popolazione infetta e del ritardo tra l'infezione iniziale da HCV e le complicanze correlate alla malattia. Si prevede che la più alta prevalenza di cirrosi HCV-correlata si verificherà tra il 2010 e il 2030. Il virus dell'epatite C (HCV) è un virus a RNA appartenente alla famiglia delle Flaviviridae. Il suo genoma è costituito da un RNA a singolo filamento positivo che codifica una poliproteina dalla quale originano le proteine virali strutturali e non. NS5A è una fosfoproteina non strutturale che può avere due forme, una fosforilata ed una iperfosforilata. La struttura di NS5A è composta da diversi e distinti sottodomini, tra questi un alfa elica anfipatica amino-terminale con 31 residui aminoacidici, seguita da tre domini strutturali (D1-D3) che sono separati da sequenze a bassa complessità (LCS1 e LCS2). Il residuo amino-terminale ancora la proteina alle membrane cellulari. Il primo dominio strutturale D1 facilita la formazione di omodimeri di NS5A; gli altri due riescono ad interagire sia con proteine virali che cellulari. Le interazioni di NS5A con NS4B, NS5B e la proteina core facilitano la formazione della rete membranosa, la replicazione dell'RNA virale e la formazione delle particelle virali. Sembra che Daclatasvir, il primo inibitore NS5A entrato in terapia, possa interferire con le interazioni proteina-proteina nella fase di formazione della rete membranosa legandosi simultaneamente a due siti asimmetrici a livello dell’interfaccia dimero NS5A A/B / membrana. Gli inibitori di NS5A hanno un'attività pangenotipica, un'elevata potenza antivirale e una lunga durata d'azione; essi risultano essere ben tollerati, provocano pochissimi effetti collaterali e poche interazioni con altri farmaci. Gli inibitori attualmente entrati in terapia, Daclatasvir, Ledipasvir e Ombitasvir; sono stati approvati, a partire dal 2014, per il trattamento dell'epatite C cronica in combinazione con altri antivirali per contrastare lo sviluppo di resistenze. La combinazione di Daclatasvir con Sofosbuvir, un inibitore di NS5B, è dotata di attività multigenotipica; Ledipasvir è stato approvato, sempre in combinazione con Sofosbuvir, per i genotipi 1 e 4 di HCV; Ombitasvir in combinazione con Paritaprevir, un inibitore della proteasi NS3/4A, Ritonavir, usato come amplificatore e potenziatore ('booster'), e Dasabuvir, un inibitore di NS5B, è stato approvato da FDA per i genotipi 1 e 4 di HCV.
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