Riassunto analitico
La depressione maggiore è una delle patologie maggiormente diffuse dei nostri tempi e si manifesta come un disturbo mentale estremamente invalidante, in grado di influenzare molteplici aspetti, fisici e psichici, della vita di un individuo.
Attualmente la terapia farmacologica presenta ancora una efficacia limitata, poichè circa il 50% dei pazienti non risponde ad un primo trattamento con antidepressivi (ADs), mentre circa un terzo non raggiunge la remissione dei sintomi, anche in seguito a numerosi interventi farmacologici. La sfida attuale è quella di studiare un approccio terapeutico migliore in termini di efficacia, compliance e comparsa degli effetti, attraverso l'analisi di nuovi target coinvolti nella fisiopatologia di MDD, o ancora, mediante l'ottimizzazione di protocolli terapeutici già in uso nella pratica clinica.
Una recente ipotesi sostiene che un aumento di serotonina indotta da SSRI (in particolare da fluoxetina) non avrebbe effetti sull'umore di per sé, ma, stimolando la plasticità sinaptica, porterebbe l'individuo ad essere più suscettibile all'influenza dell'ambiente esterno.
Partendo da un modello animale di topi maschi adulti, inizialmente sottoposti a stress cronico e trattati poi cronicamente con fluoxetina (FLX) in due differenti contesti (ambiente arricchito o ambiente stressante), si sono ottenuti importanti riscontri comportamentali a supporto di un'influenza della qualità dell'ambiente sul successo della terapia (Branchi et al., 2013).
Basandoci su questi esperimenti siamo passati ad uno studio molecolare valutando target coinvolti nei processi di plasticità sinaptica (in particolare LTP) in ippocampo, e abbiamo valutato se l'ambiente fosse in grado di modificare la “traiettoria” di questo effetto molecolare. In particolare abbiamo misurato i livelli di alcune subunità proteiche costituenti i recettori del glutammato: NMDAr (NR1, NR2A e NR2B), AMPAr (GluR1e GluR2) e di una molecola appartenente alla densità postsinaptica, PSD95. Sono state analizzate anche le forme fosforilate su specifici residui di serina delle subunità AMPA (P-GluR1ser845, P-GluR1ser831e P-GluR2ser880) dal momento che questo meccanismo post-traduzionale può modificare la funzionalità di questi recettori.
I nostri risultati dimostrano che l’effetto del farmaco sui target appena elencati dipende dall’ambiente in cui esso viene somministrato (in accordo con quanto avviene per comportamento e LTP).
La dimostrazione di un ruolo dell’ambiente nel mediare gli effetti degli ADs su target di plasticità sinaptica, oltre ad avvalorare un'ipotesi "neuroplastica" della depressione, potrebbe in futuro guidare la gestione clinica della malattia conducendo ad un approccio terapeutico che non si limiti al trattamento farmacologico, ma che unisca ad esso una componente ambientale esterna positiva (es. psicoterapia), permettendo quindi l'utilizzo di farmaci già largamente prescritti e caratterizzati da un buon profilo di effetti collaterali, quale appunto la fluoxetina.
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