Riassunto analitico
Il Chikungunya virus (CHIKV) è un virus a RNA positivo a singola elica, appartenente alla famiglia degli Alphavirus. Il suo vettore è rappresentato dalla zanzara della febbre gialla (Aedes aegypti), ma in seguito si è adattato anche alla zanzara tigre (Aedes albopictus).
Le sintomatologie dell’infezione virale comprendono febbre, rush cutaneo, artralgia e mialgia. La poliatralgia è la patologia più dolorosa, che affligge sia le piccole che le grandi articolazioni. Va sottolineato che questa patologia tende a cronicizzare in soggetti predisposti.
Al momento non sono disponibili trattamenti specifici per la febbre da CHIKV. Il trattamento farmacologico effettuato è di tipo sintomatico. Il crescente interesse per virus è legato allo spostamento geografico dello stesso: nell’anno 2007 dall’Africa, paese di origine, sono stati rilevati casi di febbre da CHIKV in Europa; tra i paesi interessati vi è anche l’Italia e, in particolare, la zona di Ravenna.
Negli ultimi anni, grazie agli studi condotti alla Cardiff School of Pharmacy and Pharmaceutical Sciences sotto la supervisione scientifica del Prof. Andrea Brancale, è stata individuata, mediante tecniche di molecular modelling, una famiglia di composti a possibile attività anti-CHIKV, aventi come target le proteine non strutturali (nsP), in particolare la nsP2.
In quest’ambito, il presente progetto di tesi sperimentale di laurea in Chimica e Tecnologia Farmaceutiche, svolto presso la sede citata nell’ambito del Programma LLP Erasmus (coordinatore Prof.ssa Federica Pellati), è stato finalizzato all’ottimizzazione della struttura di vari lead compounds, precedentemente scoperti, scelti tra le possibili molecole dotate di attività anti-CHIKV. La ricerca è stata focalizzata sullo sviluppo e sulla sintesi di diverse serie di analoghi strutturali con possibile attività antivirale, per migliorare le interazioni con la proteasi nsP2.
Sono state progettate cinque nuove serie di composti, partendo dalla struttura di alcuni lead compounds che avevano mostrato un’interessante attività. Nelle nuove famiglie di composti si è cercato di aumentare la stabilità della molecola sostituendo il linker presente nel lead compound ed effettuando modifiche strutturali al fine di studiare le structure-activity relationships (SAR).
Nelle prime due serie, l’idrazone è stato rimpiazzato con un linker idrazincarbossamidico e con uno idrazincarbotioamidico, per investigare non solo la stabilità, ma anche l’effetto dell’allungamento della catena del linker di un atomo sull’attività biologica delle molecole. Nella terza serie, l’idrazone è stato chiuso nel sistema ciclico 1,2,3-triazolico, permettendo una maggiore stabilità e lo studio di un’aumentata rigidità della molecola. La quarta serie di composti presenta un anello benzimidazolico; la sua presenza rimuove il problema dell’idrolizzabilità dell’idrazone, mentre la sintesi di composti sia con che senza la presenza del doppio legame in posizione trans permette di ampliare lo studio sulla conformazione delle molecole di questi analoghi. Infine, la quinta serie di composti sintetizzati mantiene l’idrazone come linker, ma mostra differenti sostituzioni sugli anelli aromatici, per studiare la loro importanza all’interno del sito attivo della proteina nsP2. Per l’ottenimento di queste cinque serie, sono state utilizzate diverse vie sintetiche. Sono stati ottenuti ventisei nuovi composti, che sono stati sottoposti a saggi biologici.
I dati biologici riguardanti l’effetto citotossico dei nuovi composti ad attività anti-CHIKV sono stati ottenuti mediante un saggio di resa virale su cellule di tipo Vero. I valori di EC50 rilevati sono promettenti per alcuni dei nuovi composti sintetizzati; pertanto i risultati riportati in questo studio possono rappresentare un primo passo verso la scoperta di un possibile candidato per il trattamento di infezioni da CHIKV.
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