Riassunto analitico
L’autismo è un disordine neurologico dello sviluppo caratterizzato da difficoltà comunicative, comportamenti stereotipati e deficit emotivi e sociali, e poiché può manifestarsi in diversi gradi di severità, si parla spesso di Disordini dello Spettro Autistico (DSA). Negli ultimi anni molti studi hanno evidenziato il coinvolgimento di riarrangiamenti genetici alla base dell’insorgenza di questi DSA. È stato dimostrato che una forma particolare di autismo, la Sindrome di Phelan-McDermid (PMDS), è causata da una delezione nel cromosoma 22q13. Questa regione codifica per la famiglia di proteine scaffold Shank: tra queste, Shank3 risulta essere l’isoforma che, quando manca, causa il fenotipo più grave. Gli individui con questa carenza genetica mostrano il tipico fenotipo autistico, con ritardi nella crescita e nei rapporti sociali e deficit cognitivi. Tuttavia, il primo sintomo collegato a questa sindrome è spesso una grave ipotonia neonatale; resta tuttavia ignoto se questa sia dovuta a malfunzionamenti spinali, muscolari, o entrambi. In questo progetto, usando modelli murini validati per la PMDS, abbiamo perciò studiato i principali componenti dell’unità motoria: motoneuroni spinali, fibre muscolari e placche neuro-muscolari, dimostrando che i pazienti affetti da PMDS riportano alterazioni ad ogni livello di questa struttura, indicando che l’ipotonia riportata in questi individui può essere classificata come combinata. Inoltre, dati preliminari su topi dimostrano che questo fenotipo potrebbe essere recuperato tramite somministrazione cronica di una molecola di sintesi chiamata tirasemtiv (CK2017357), la quale agisce come attivatore selettivo della troponina nelle cellule muscolari striate, migliorando il tono muscolare e aumentando la forza di contrazione negli animali. Questi risultati suggeriscono perciò che questo farmaco potrebbe rappresentare un nuovo approccio terapeutico efficace per trattare e migliorare il fenotipo ipotonico in pazienti con PMDS e in generale con DSA.
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Abstract
Autism is a neurodevelopmental disorder characterized by impaired communication, stereotyped behavior and social and emotional deficits. This disorder can be found in several gradient of severity, therefore it is often used the term Autism Spectrum Disorder (ASD). In recent years, several studies pointed out evidence of the involvement of genetic rearrangements in the onset of ASD diseases. One particular form of autism, the Phelan-McDermid Syndrome, has been shown to be caused by a deletion in chromosome 22q13. This region codes for the scaffold proteins family Shank, with Shank3 being the isoform which gives the most dramatic phenotype when missing. Individuals with this genetic deficit show the typical autistic behavior, with social, growth impairment and intellectual deficits. However, the first symptom linked to this syndrome is often neonatal severe hypotonia, but it is not known whether hypotonia is due to spinal or muscular impairment, or both. In this project, using a well-established mouse model for PMDS, we have been studying therefore the main components that form the motor unit: spinal motor neurons, muscle fibers and neuromuscular junctions, demonstrating that PMDS patients carry impairments at every level of the motor unit, meaning that the phenotype could be classified as combined hypotonia. Moreover, initial data on mice show that this phenotype could be rescued by chronic administration of a synthetic drug called tirasemtiv (CK2017357), which selectively activates fast troponin molecules in sarcomeres of skeletal muscle cells, improving muscle tone and contraction force in animals. Thus, these results suggest that this drug can hopefully represent a new and effective way to treat and ameliorate hypotonic phenotype in PMDS and ASD patients.
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