Riassunto analitico
L’obiettivo di questo lavoro di tesi è la sintesi di acidi triazolilmetanboronici, una nuova classe di peptidomimetici, potenziali inibitori delle proteasi, non descritta in letteratura.
Questa nuova classe di composti è caratterizzata dalla presenza di due gruppi funzionali chiave di due classi di peptidomimetici sfruttati in ambito farmaceutico: il gruppo triazolico, bioisotere del legame peptidico, e il gruppo boronico, bioisostere del gruppo carbossilico. Pur essendo questi gruppi separatamente presenti in peptidomimetici biologicamente attivi, non è nota la sintesi di molecole che contengano entrambe le funzionalità. Il lavoro di questa tesi è stato quello di progettare e verificare una via sintetica in grado di incorporare all’interno di un'unica struttura entrambi i gruppi funzionali. L’approccio retrosintetico adottato ha previsto come reazione chiave la costruzione dell’anello triazolico mediante cicloaddizione catalizzata da rame monovalente di una azide boronica e un alchino terminale stereoisomericamente puri. In particolare, per mimare la architettura molecolare di un peptide, l’azide boronica dovrà essere ottenuta in configurazione R mentre l’alchino in configurazione S.
L’azide è stata sintetizzata nella configurazione desiderata mediante sostituzione nucleofila bimolecolare con ione azoturo dell’α-cloroboronato S, a sua volta ottenuto stereoisomericamente puro mediante omologazione stereoselettiva di (+)-pinandiolboronato (d.e. ˃ 98%). Sono state ottenute quattro azidi, riconducibili agli amminoacidi glicina, leucina, fenilalanina e acido glutammico.
L’alchino è stato sintetizzato a partire dagli amminoacidi glicina, alanina e fenilalanina opportunamente protetti al gruppo carbossilico e amminico. La riduzione controllata del carbossile ad aldeide e la successiva reazione di omologazione con reagente di Ohira-Bestmann hanno portato all’ottenimento dei tre alchini terminali in forma S enantiomericamente pura.
Lo studio della cicloaddizione ha messo a punto le migliori condizioni per l’ottenimento del prodotto desiderato. In particolare è stato possibile ottenere una efficiente cicloaddizione regioselettiva in presenza di rame monovalente già a temperatura ambiente e per tempi ragionevoli (entro le 24 ore) in soluzione acquosa. I prodotti sono stati ottenuti in elevata resa e non hanno richiesto purificazioni cromatografiche, indicando una ottima stabilità del legame C–B nelle condizioni adottate.
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