Riassunto analitico
Il disturbo depressivo maggiore (MDD) è una malattia estremamente complessa, tra i possibili meccanismi molecolari alla base della sua eziologia sono stati proposti: alterazioni nella funzionalità dei sistemi serotoninergico, noradrenergico, dopaminergico, aumento dello stato infiammatorio, anomalie della funzionalità dell'asse ipotalamo-ipofisi-surrene (HPA), alterazioni vascolari e riduzione della neurogenesi e della neuroplasticità. Studi clinici evidenziano come una larga parte di pazienti affetti da disturbo depressivo abbiano alterazioni dei livelli circolanti di citochine pro-infiammatorie, attivazione dell’asse HPA e modificazioni a carico dei marker microgliali. Le terapie farmacologiche per la MDD attualmente disponibili in clinica hanno numerosi limiti, tra le nuove strategie terapeutiche Vortioxetina (VTX), un agente antidepressivo ad azione multimodale, ha mostrato una significativa efficacia clinica nel miglioramento delle funzioni cognitive negli adulti che soffrono di MDD. In questo progetto di tesi è stato valutato l’effetto di un pre-trattamento con VTX in topi adulti sottoposti ad uno stimolo immunitario (lipopolisaccaride - LPS). In particolare, abbiamo valutato in topi adulti maschi, alimentati per 28 giorni con una dieta arricchita con VTX o con dieta standard e sottoposti a somministrazione acuta di LPS (0.83mg/kg) o soluzione salina, la regolazione trascrizionale dell’espressione di citochine anti-infiammatorie, quali IL-4 in ippocampo dorsale e ventrale a 6 ore dal trattamento. Inoltre, è stato studiato nelle medesime condizioni come varia la regolazione trascrizionale della Frattalchina (CX3CL1) e del suo recettore (CX3CR1), questi target sono particolarmente interessanti per comprendere il cross-talk tra neuroni e cellule della microglia, infatti il ligando è abbondantemente espresso dai neuroni nel SNC e il suo recettore si trova altamente espresso a livello microgliale. Mentre i livelli ippocampali dell’mRNA codificante per la frattalchina non risultano significativamente alterati 6 ore dopo il trattamento con LPS né in animali pre-trattati con vortioxetina che nel gruppo controllo. L’espressione genica del recettore della Frattalchina (CX3CR1) è risulta significativamente diminuita a seguito di un trattamento con LPS in ippocampo ventrale e dorsale, sia in animali trattati con dieta standard che con dieta medicata. Inoltre abbiamo dimostrato che negli animali nutriti cronicamente con VTX, l'espressione di IL-4 aumenta significativamente 6 ore dopo il challenge immunitario sia nella porzione dorsale che in quella ventrale dell'ippocampo, questo effetto non si verifica negli animali trattati con LPS che hanno ricevuto la dieta standard. I nostri risultati suggeriscono che vortioxetina potenzi la regolazione negativa della risposta infiammatoria in animali esposti ad uno stimolo immunitario. I nostri dati sono concordi con altri studi in letteratura che suggeriscono per VTX un’attività anti-infiammatoria ed un’azione modulatoria sulla reattività microgliale. Comprendere i meccanismi molecolari alla base dell'interazione tra VTX, sistema immunitario e microglia può aprire nuove interessanti prospettive per una migliore comprensione del ruolo della neuroinfiammazione nella plasticità neuronale, nelle funzioni cognitive e nel disturbo depressivo maggiore.
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