Riassunto analitico
L’antibiotico resistenza oggi è uno dei principali problemi sanitari a livello mondiale con importanti implicazioni non solo dal punto di vista clinico ma anche in termini economici. I dati indicano che le infezioni da batteri multi-resistenti, sono attualmente, associate ad un tasso di mortalità annua di 700.000 vite in tutto il mondo1. Se il fenomeno della resistenza non sarà opportunamente fermato o rallentato si stima che determinerà entro il 2050 circa 10 milioni di morti ogni anno e implicazioni economiche fine a 100.000 miliardi di dollari. Tra le azioni che devono essere messe in atto subito, oltre all’utilizzo razionale degli antibiotici disposizione, l’individuazione di nuovi target da colpire rappresenta un aspetto critico.
La capacità dei batteri di adattarsi rapidamente ed efficacemente allo stress chemioterapico ha giocato, fin dall’inizio stesso dell’era antibiotica, un ruolo chiave nel fenomeno della resistenza. Tra i vari meccanismi che i batteri sfruttano per sopravvivere a condizioni avverse, la risposta SOS ha un ruolo chiave.
Il sistema SOS consiste in sistema inducibile di riparazione del DNA che consente ai batteri di sopravvivere ad improvvise situazioni di stress ambientale e di danno al DNA. Le proteine coinvolte nella regolazione di SOS sono due: RecA, la proteina sensore del danno, è responsabile a sua volta dell’attivazione, mediante modulazione allosterica, di una seconda proteina, LexA, la proteina effettore, un repressore trascrizionale che controlla oltre 60 geni coinvolti nella riparazione del DNA e nella mutagenesi.
La risposta SOS rappresenta uno dei principali fattori implicati in risposte adattive e soprattutto nell’acquisizione della resistenza antibiotica. Ciò è determinato dall’attivazione di molteplici geni codificanti per enzimi che promuovono l'integrità del DNA, nonché di polimerasi inclini all'errore che consentono la sopravvivenza e la replicazione continua in presenza di danni estesi al genoma a seguito di un'elevata mutagenesi. Inoltre, la Risposta SOS può conferire risposte adattative mediante l'aumento dell'espressione dei geni di resistenza, e infine attraverso l’induzione di geni coinvolti nel trasferimento genico orizzontale. La Risposta SOS rappresenta un’importante target nel contrasto alla resistenza. Studi recenti hanno dimostrato che bloccare SOS rallenta l’acquisizione di resistenza ai farmaci da parte dei batteri e ripristina l’efficacia degli antibiotici. Per questa ragione SOS costituisce un bersaglio chiave e promettente per lo sviluppo di farmaci adiuvanti del trattamento chemioterapico convenzionale, con il fine di bloccare o ridurre lo sviluppo della resistenza, rispristinando e prolungando l’efficacia degli antibiotici.
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