Riassunto analitico
Studi recenti hanno dimostrato che molti farmaci, una volta considerati selettivi, in realtà esercitano la loro attività terapeutica attraverso l’interazione simultanea con molteplici bersagli molecolari. Tale fenomeno fa riferimento al concetto di polifarmacologia. Sebbene sia il risultato di analisi retrospettive, questa scoperta ha aperto la strada alla possibilità di sviluppare nuovi farmaci in grado di modulare l’attività di più target biologici selezionati per dare una migliore risposta terapeutica. In tale contesto, l’applicazione di metodi computazionali, che presentano un buon carattere predittivo nei confronti dei risultati sperimentali, può rappresentare un valido aiuto. L’istone deacetilasi 6 (HDAC6) è una proteina citoplasmatica, appartenente alla classe IIb della famiglia delle istone deacetilasi, la cui attività è coinvolta nella modulazione di numerosi processi che interessano le cellule tumorali, tra cui la crescita, l’invasione nei tessuti adiacenti e la metastatizzazione. Heat Shock Protein 90 (Hsp90) è una proteina ad attività ATP-dipendente che partecipa alla regolazione di molteplici processi cellulari ed è soprattutto responsabile del corretto “folding” di numerose proteine definite “clienti”. Molte proteine clienti di Hsp90 sono coinvolte nei processi di trasduzione del segnale, del controllo del ciclo cellulare e nella regolazione della trascrizione genica, spesso deregolati nelle cellule tumorali. Studi recenti indicano che l’attività di Hsp90 e HDAC6 all’interno della cellula sono intimamente legate. Infatti, è stato riscontrato che HDAC6 regola in modo reversibile il livello di acetilazione di Hsp90, favorendo così l'interruzione della sua attività “chaperonica”. HDAC6 è risultata essere invece un substrato cliente di Hsp90. Questa reciproca interazione gioca un ruolo chiave nella sopravvivenza delle cellule neoplastiche, pertanto la loro inibizione combinata può rappresentare una valida opportunità terapeutica nella cura di molteplici tipologie di cancro. Nel mio lavoro di tesi, che si colloca all’interno di un progetto più ampio basato sulla ricerca di inibitori duali delle proteine HDAC6 e Hsp90, mi sono occupata di studiare l’attività di una serie di molecole a scaffold 3-idrossi isossazolico verso tali bersagli molecolari, mediante metodi computazionali. Nello specifico, ho svolto una serie di analisi ligand-based al fine di valutare il grado di similarità tra questi composti precedentemente sintetizzati, ed i ligandi noti di HDAC6 e Hsp90 riportati sul ChEMBL ed il Protein Data Bank. Il software ROCS è stato utilizzato per svolgere tutte le analisi di similarità. I risultati ottenuti hanno permesso di mettere in relazione l’attività registrata per i composti in esame con quella dei ligandi già riportati in letteratura per i due bersagli molecolari. In particolare, è stata individuata una buona sovrapposizione tra la porzione 3-idrossi isossazolica dei composti esaminati ed il gruppo idrossamico (tipico zinc-binding group) presente in numerosi inibitori di HDAC6. La maggior parte delle similarità riscontrate con i ligandi di Hsp90 ha evidenziato invece l’impossibilità da parte delle molecole sotto studio di essere attive su Hsp90. Successivamente, i composti a struttura 3-idrossi isossazolica sono stati doccati all’interno di modelli validati del recettore HDAC6. Le pose di docking ottenute sono state utilizzate per discutere le relazioni struttura-attività di tali composti verso la proteina HDAC6. I risultati di queste analisi verranno utilizzati per lo sviluppo futuro di librerie virtuali di composti a struttura 3-idrossi isossazolica con potenziale attività duale verso le proteine Hsp90 e HDAC6.
|