Riassunto analitico
Il cancro colo-rettale(CRC) è la seconda causa di morte per tumore nei paesi industrializzati, ed è associato in circa il 90% dei casi ad un’alterazione nella via di segnalazione WNT/Wingless. L’iper-attivazione di questa pathway, causata tipicamente da mutazioni del gene APC o b-catenina, esercita infatti sulle cellule un forte stimolo proliferativo, e si ritiene che ciò costituisca l’evento fondamentale per lo sviluppo del CRC. L’effettore di questa via di segnalazione è il fattore trascrizionale b-catenina la cui attività è finemente regolata da un complesso di degradazione localizzato nel citoplasma. In assenza di ligando WNT b-catenina viene continuamente degradata dal complesso suddetto che ne impedisce la traslocazione nucleare. In presenza di ligando il complesso di degradazione viene disgregato permettendo a b-catenina di migrare nel nucleo dove attiva la trascrizione di geni che inducono la proliferazione cellulare, quali c-myc e ciclina D1. b-catenina ha inoltre una funzione strutturale: interagisce infatti con la porzione intracellulare delle caderine formando le giunzioni aderenti. Le caderine sono molecole di superficie che mediano l’adesione omofilica la cui down-regolazione è un processo chiave nella progressione tumorale e in particolare nella meta statizzazione. Il complesso caderine / b-catenina è quindi cruciale nella tumorigenesi. La comunità scientifica sta ponendo una sempre maggior attenzione su composti con attività chemiopreventiva nei confronti del CRC: fra di essi spicca la Mesalazina (5-ASA), un farmaco con una lunga storia clinica nel trattamento di malattie infiammatorie croniche dell’intestino (IBD), che è stato dimostrato avere una buona efficacia chemiopreventiva e scarsi effetti collaterali. L’attività chemiopreventiva è legata a diversi effetti che 5-ASA ha sulle cellule di CRC: essa infatti aumenta l’apoptosi e riduce la proliferazione attraverso il potenziamento dei checkpoint cellulari. Recenti evidenze sperimentali hanno inoltre dimostrato come 5-ASA interferisca con la via di WNT a diversi livelli. In particolare il nostro gruppo di ricerca ha dimostrato che il trattamento con 5-ASA in linee cellulari di CRC Caco2 e HT29 induce l’espressione di una caderina detta μ-protocaderina (MUPCDH). Questa caderina inibisce l’attività trascrizionale di b-catenina associandosi con essa sulla membrana plasmatica e riducendone la traslocazione nucleare. Un ulteriore meccanismo di inibizione della via di WNT risiede nella capacità della 5-ASA di attivare PPARg, un recettore nucleare con una forte attività anti-proliferativa. È dimostrato che l’attivazione di PPARg inibisce la via di WNT attraverso l’aumento della degradazione di b-catenina e l’attivazione di geni pro-apoptotici. 5-ASA è un ligando di questo recettore, ne aumenta infatti l’espressione e l’attività trascrizionale, come è stato dimostrato in cellule di CRC. Lo scopo di questo studio è quello di caratterizzare maggiormente il ruolo della MUPCDH durante il processo di tumorigenesi del CRC. A tal fine abbiamo svolto un’analisi comparativa di dati di espressione genica di casi colon normale, adenomi, CRC e IBD ottenuti da database pubblici, dai quali è emerso come l’espressione di MUPCDH sia down-regolata in tutti gli stadi patologici citati rispetto alla mucosa normale. Questi dati sono poi stati confermati confrontando l’espressione di tale gene in una serie di linee cellulari di CRC rispetto alla mucosa normale.
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