Riassunto analitico
Il riposizionamento dei farmaci è un approccio che consente l’identificazione di nuovi usi per farmaci già conosciuti. Presenta vantaggi in termini di guadagno di tempo e di costi nella ricerca, perché permette di utilizzare le informazioni già possedute sulle molecole soggette al riposizionamento. Nella maggior parte dei casi, infatti, sono disponibili dati su test in vitro ed in vivo, analisi farmacologiche, tossicologiche e fasi cliniche già avanzate in precedenza. Questo permette di ridurre non solo il tempo ed i costi necessari per le analisi, ma anche il rischio correlato al fallimento del candidato farmaco. Storicamente, i primi farmaci riposizionati derivano da scoperte fortuite ed osservazioni di effetti collaterali inaspettati, e attualmente c’è un forte interesse allo sviluppo di metodiche di ricerca razionali e sistematiche basate su analisi sperimentali e tecniche computazionali.
In questo progetto di tesi ho riposizionato una libreria di derivati imidazolici, precedentemente sintetizzati, utilizzando metodiche computazionali. In primo luogo, ho effettuato un’analisi ligand-based, che si basa sul principio delle proprietà simili, il quale afferma che molecole strutturalmente somiglianti possono avere proprietà affini e di conseguenza anche attività biologiche simili. Dall’analisi dei risultati è stata possibile l’identificazione di due target per il riposizionamento di alcune delle molecole della libreria: aromatasi (CYP19A1) ed aldosterone sintasi (CYP11B2). L’aromatasi è un noto target implicato in campo oncologico e numerosi farmaci vengono utilizzati nella terapia contro il tumore al seno, come ad esempio anastrazolo, letrozolo ed exemestano. Gli inibitori dell’aldosterone sintasi sono usati, invece, nell’ambito delle patologie cardiovascolari, specialmente per il trattamento dell’ipertensione. Dalla letteratura è risultato che un farmaco in grado di inibire contemporaneamente questi due target (inibitore duale) potrebbe avere il vantaggio di poter trattare il tumore al seno senza aumentare la quantità di aldosterone, conseguente alla diminuzione della produzione degli estrogeni. Inoltre, data la natura duale dell’inibitore, verrebbe aumentata la compliance dei pazienti, riducendo le possibili interazioni farmaco-farmaco (polifarmacologia).
Successivamente, ho svolto un’analisi structure-based tramite calcoli di docking molecolari per verificare la complementarità delle molecole individuate con il sito attivo. Al termine dello studio computazionale sono state selezionate due molecole potenzialmente attive come inibitori duali di aromatasi e aldosterone sintasi.
Infine, le due molecole sono state valutate sperimentalmente tramite studi in vitro, che hanno confermato una potente attività inibitoria su aromatasi per una delle due molecole selezionate, per la quale era già riportata in letteratura l’attività su aldosterone sintasi. Il composto individuato come attivo in questo progetto di tesi si configura, quindi, come inibitore duale dei target aromatasi/aldosterone sintasi potenzialmente utili per il trattamento del tumore al seno e il rischio correlato di patologie cardiovascolari, associate ad una concentrazione eccessiva di aldosterone.
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