Riassunto analitico
Riassunto Sovrappeso e obesità sono condizioni mediche caratterizzate da un anomalo o eccessivo accumulo di grasso corporeo, che rappresenta un grave rischio per la salute dell’uomo. Secondo l’Organizzazione Mondiale della Sanità, l’obesità è attualmente una delle maggiori emergenze sanitarie a livello mondiale, che colpisce Paesi più o meno sviluppati e che arriverà a causare problemi sempre più gravi in futuro, senza un intervento immediato. Obesità e sovrappeso sono considerati i principali fattori di rischio per lo sviluppo di malattie croniche quali diabete mellito di tipo 2 (T2D), ipertensione, aterosclerosi e cancro. Molte delle strategie finalizzate ad una efficace perdita di peso e al conseguente mantenimento del calo ponderale ottenuto aiutano nella prevenzione dell’obesità. Il principale trattamento per combattere l’obesità consiste nel miglioramento delle abitudini alimentari e nell'incremento dell’attività fisica. Diversamente, nei casi di obesità severa, si interviene chirurgicamente sul paziente mediante chirurgia bariatrica. Il crescente interesse nell’uso di piante medicinali per combattere disordini metabolici, come obesità e T2D, ha portato ad un incremento nello studio e nello sviluppo di composti dietetici bioattivi, come polioli, fibre e carboidrati associati. Tra questi composti, ci siamo concentrati sul potenziale ruolo benefico del D-pinitolo, un poliolo ciclico isolato per la prima volta da Pinus lambartiana. Al D-pinitolo è stato recentemente attribuito un possibile effetto antinfiammatorio in diverse malattie caratterizzate da una marcata componente infiammatoria, come T2D e asma. Tuttavia, il suo meccanismo di azione resta da chiarire. Pertanto, l’obiettivo di questo lavoro di tesi è stato valutare l’effettivo potenziale antinfiammatorio del D-pinitolo e il suo possibile meccanismo d’azione sulle cellule leucocitarie e sul tessuto adiposo di pazienti obesi, oltre che determinare l’effetto del D-pinitolo sull'interazione leucocita-endotelio. Per raggiungere questo obiettivo abbiamo i) analizzato i cambiamenti a livello antropometrico, biochimico e infiammatorio nei pazienti obesi in seguito all'assunzione di una bevanda arricchita con D-pinitolo; ii) misurato i livelli delle principali citochine proinfiammatorie in colture primarie di tessuto adiposo trattate con D-pinitolo e iii) studiato l’effetto esercitato dal D-pinitolo in un modello in vitro di adesione leucocita-endotelio. Il consumo del composto per un periodo di dodici settimane ha ridotto significativamente i livelli sierici delle principali citochine proinfiammatorie TNF-α e IL-6, in associazione ad un aumento dei livelli di SIRT1 in leucociti. Il trattamento in ex-vivo di biopsie di tessuto adiposo viscerale e sottocutaneo con D-pinitolo ha determinato una riduzione nella produzione di citochine proinfiammatorie a livello sottocutaneo, insieme ad una minore espressione di marcatori di stress del reticolo endoplasmatico. Inoltre, il trattamento di cellule endoteliali di vena ombelicale umana (HUVEC) con D-pinitolo ha indotto un miglioramento della funzione endoteliale, riducendo significativamente il processo di adesione delle cellule leucocitarie all'endotelio, proteggendo così, questo tipo di pazienti dall'elevato rischio di sviluppare malattie cardiovascolari, strettamente associate alla condizione di obesità. Nel complesso, i risultati ottenuti suggeriscono fortemente che il D-pinitolo possa avere un effetto antinfiammatorio che riduce significativamente l'attivazione delle reazioni infiammatorie nel tessuto adiposo. Pertanto, il D-pinitolo potrebbe essere preso in considerazione come integratore alimentare durante il trattamento dell'obesità.
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Abstract
Abstract
Overweight and obesity are defined as abnormal or excessive fat accumulation that presents a risk to health. According to the World Health Organization obesity is one of the main public health problems in the world, affecting both more and less developed countries, and that will cause serious health problems in the next years in the absence of an immediate action. Overweight and obesity represent major risk factors promoting the onset of many other chronic diseases, such as diabetes mellitus type 2 (T2D), high blood pressure, atherosclerosis or certain types of cancers.
Many of the strategies that produce a successful weight loss and maintenance help in preventing obesity. The main treatment for obesity consists of improving eating habits and increasing physical activity, while for severe obesity the most effective treatment is bariatric surgery.
The growing interest in medicinal plants used to fight metabolic disorders including obesity and T2D has resulted in an increased output of research and development regarding dietary bioactive compounds such as polyols, fibres and related carbohydrates. Among these compounds, we focused on the potential beneficial role of D-pinitol, a cyclic polyol firstly isolated in the sugar pine Pinus lambartiana. D-pinitol has recently been attributed an anti-inflammatory effect in different diseases with a marked inflammatory component, such as T2D and asthma. However, its mechanism of action is unknown.
Accordingly, the objective of this study was to evaluate the anti-inflammatory effect of D-pinitol and its possible mechanism(s) of action on leukocytes and adipose tissue in obese patients, in addition to determining the effect of D-pinitol on leukocyte-endothelium interactions. This objective has been pursued i) by analysing the effect of the assumption of a D-pinitol supplemented drink on anthropometric, biochemical and inflammatory parameters of obese patients; ii) by evaluating the levels of pro-inflammatory cytokines in primary cultures of adipose tissue treated with D-pinitol and iii) by analysing the effects of D-pinitol on an in vitro model of endothelial-leukocyte adhesion.
Consumption of D-pinitol for twelve weeks significantly reduced serum levels of pro-inflammatory cytokines TNF-α and IL-6, and this phenomenon was associated with an increase in SIRT-1 in leukocytes. Concerning ex vivo experiments, treatment of biopsies of visceral and subcutaneous adipose tissue with D-pinitol determined a decrease in the production of pro-inflammatory cytokines by subcutaneous adipose tissue, associated with a lower expression of endoplasmic reticulum stress markers. Finally, the treatment of human umbilical vein endothelial cells (HUVECs) with D-pinitol significantly reduced the adhesion of leukocytes to the endothelium - decreasing rolling speed and increasing adhesion – improving endothelial dysfunction and preventing the high risk of cardiovascular disease associated with this type of patients.
Taken together, these data strongly suggest that D-pinitol has an anti-inflammatory effect that significantly reduces the activation of inflammatory reactions in adipose tissue. Thus, D-pinitol could be taken into account as a dietary supplement useful to complement the treatment of obesity.
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