Riassunto analitico
Il riposizionamento farmaceutico (drug repurposing) è definito come il processo di identificazione di nuove attività terapeutiche per farmaci già noti oppure per molecole che hanno superato la fase I e II degli studi clinici ma non sono ancora entrati in commercio. Per questo motivo il riposizionamento del farmaco è un’ottima strategia alternativa per eludere alcuni problemi legati allo sviluppo tradizionale del farmaco. Infatti, il principale vantaggio del riposizionamento è un minore rischio di fallimento rispetto all’approccio tradizionale, in quanto il farmaco riposizionato risulta spesso essere sufficientemente sicuro, efficacie e atossico, dato che vengono utilizzate molecole che hanno precedentemente superato i test di tossicità. Di conseguenza, il costo del processo di riposizionamento è minore e si svolge in un tempo ridotto rispetto allo sviluppo convenzionale.
Tecniche di riposizionamento possono essere applicate anche ad altre entità di interesse farmaceutico, come ad esempio i prodotti naturali. Infatti, i prodotti naturali vengono ampiamente utilizzati in tutto il mondo da secoli, sebbene solo una piccola porzione dei prodotti naturali sia scientificamente investigata.
Durante il mio progetto di tesi ho condotto una campagna di riposizionamento di alcuni prodotti naturali, in particolare magnololo, honokiolo ed eugenolo.
La Magnolia officinalis è una pianta della specie Magnolia nativa del sud-est asiatico, in particolare Cina e Giappone. L’estratto della corteccia di M. Officinalis è caratterizzato da lignani bifenilici, di cui i principali sono magnololo e honokiolo, a cui vengono attribuite numerose attività farmacologiche tra cui l’attività antitumorale, antiossidante e antinfiammatoria. L'eugenolo è il principale composto fenolico presente nei chiodi di garofano (Syzygium aromaticum). Ad esso sono state attribuite proprietà antiossidanti, analgesiche e antitumorali, antinfiammatorie e antivirali.
Per individuare nuove attività terapeutiche per magnololo, honokiolo ed eugenolo ho messo a punto un workflow computazionale in grado di integrare diversi approcci. Per fare questo ho utilizzato metodi ligand-based, basandomi sul principio della similarità secondo il quale molecole che hanno una struttura molecolare simile potrebbero avere attività biologica simile. In particolare, ho svolto delle analisi di similarità basate sulla sovrapposizione molecolare del volume tridimensionale (similarità 3D) e sulla struttura bidimensionale delle molecole le quali vengono convertite in fingerprint (similarità 2D). Ho condotto questi studi confrontando i tre prodotti naturali oggetto della mia tesi con molecole estratte da database pubblici di farmaci (DrugBank), strutture cristallografiche (Protein DataBank) e contenenti dati di bioattività (ChEMBL).
Dalle analisi di similarità sono emersi diversi target in comune tra le diverse tecniche e tra i database. Questi potenziali target sono stati ulteriormente validati mediante metodi structure-based, nello specifico tramite docking molecolare. In questo modo è stato possibile valutare la complementarità tra i prodotti naturali investigati e il sito di legame dei potenziali target.
L’integrazione di diversi metodi di ligand-based e structure-based ha permesso di identificare nuovi target che potrebbero rappresentare nuove potenzialità terapeutiche per magnololo, honokiolo ed eugenolo. Successivamente sarà possibile valutare l’attività di tali composti naturali in vitro.
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