Riassunto analitico
Il Cancro è una notevole preoccupazione di salute pubblica con un profondo impatto nella nostra società. L'Incidenza di nuovi casi di cancro sta aumentando specialmente nei paesi economicamente più sviluppati e industrializzati, come conseguenza di un invecchiamento della popolazione. Individui con germline breast cancer 1 (BRCA1) mutations hanno un rischio aumentato di sviluppare cancro al seno e alle ovaie nel corso della loro vita. Mutant BRCA1-related cancers, come triple-negative breast cancers, sono estremamente aggressivi e, di solito, sono associati ad una radio- e chemioresistenza e ad una mancanza di scelte di trattamento. In aggiunta ai cancri ereditari, le mutazioni di BRCA1 appaiono coinvolte anche in una importante frazione di cancro al seno sporadico e cancro ovarico. Comunque, solamente un attivatore di peptide di wild- type BRCA1 è stato identificato.
Con questo lavoro, si è sviluppato un nuovo yeast screening assay per la ricerca di potenziali riattivatori delle mutazioni di BRCA1. Inoltre, l'uso di questa strategia nell'analisi di molte biblioteche chimiche portoghesi, portò all'identificazione di promettenti riattivatori delle mutazioni di BRCA1, il quale meccanismo molecolare d’azione verrà convalidato nelle linee cellulari di tumori umani.
Tutto questo lavoro, inoltre, ha aperto la strada all'identificazione di piccoli riattivatori di molecola per mutazioni di BRCA1 che incoraggia domande riguardo la prevenzione ed il trattamento per mutant BRCA1-expressing cancers.
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Abstract
Cancer is a major public health concern with a profound impact in our society. The incidence of new cases of cancer is increasing in economically developed countries as a result of population aging and growth.
Individuals with germline breast cancer 1 (BRCA1) mutations have an increased lifetime risk of developing early-onset breast and ovarian cancers. Mutant BRCA1-related cancers, such as triple-negative breast cancers, are highly aggressive, frequently associated with increased radio- and chemoresistance and lack of treatment options. In addition to hereditary cancers, BRCA1 mutations also appear in a notable fraction of sporadic breast and ovarian cancers. However, to date, only a peptide activator of wild-type BRCA1 was identified.
With this work, a new yeast screening assay was developed to search for potential reactivators of BRCA1 mutant. Moreover, the use of this screening strategy in the analysis of several Portuguese chemical libraries led us to the identification of promising reactivators of mutant BRCA1, which molecular mechanism of action will be validated in human tumour cell lines.
Altogether, this work opened the way to the identification of small molecule reactivators of mutant BRCA1 with encourage applications in the prevention and treatment of mutant BRCA1-expressing cancers.
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