Riassunto analitico
La depressione maggiore (DM) è un disturbo mentale caratterizzato da una persistente alterazione dell’umore che incide in maniera significativa sul benessere psico-fisico di un individuo. Da un punto di vista clinico il paziente può sperimentare un umore basso e depresso, una bassa autostima, disturbi del sonno e dell’appetito ed ancora pensieri e comportamenti suicidi.
Si stima che oltre 300 milioni di persone al mondo soffrano di DM e questo numero è destinato a salire: ci si aspetta che entro il 2030 diventi il disturbo con il peso maggiore a livello di salute mondiale. Gli attuali trattamenti antidepressivi risultano spesso inefficaci e presentano molti effetti collaterali che rendono difficile l’adesione alla terapia. Questo è in parte dovuto alla complessa eziopatogenesi della depressione che comprende numerosi fattori concomitanti, tra questi vi è un interesse crescente nello studio del coinvolgimento della neuroinfiammazione.
L’inflammasoma NLRP3 è un complesso multiproteico intracellulare ritenuto un componente chiave nello sviluppo della neuroinfiammazione. Quando si parla di inflammasoma NLRP3 si intende il complesso formato dalla proteina NLRP3, una proteina citosolica che funge da sensore, un adattatore rappresentato dall’apoptosis speck-like protein (ASC) e un effettore, cioè la caspasi-1.
Un ruolo fondamentale è ricoperto dai recettori di riconoscimento congeniti (PRRs), i quali dopo aver riconosciuto specifici stimoli pro-infiammatori (DAMPs associati al danno e PAMPs associati a patogeni) attivano una cascata di segnali che porta in ultimo all’attivazione dell’inflammasoma.
In seguito all’attivazione dell’inflammasoma NLRP3 si assiste alla liberazione delle citochine pro-infiammatorie IL-1 e IL-18, e all’attivazione della gasdermina D (GSDMD), la quale forma dei pori nella membrana plasmatica avviando un processo di morte cellulare conosciuto come piroptosi.
Il coinvolgimento dell’inflammasoma NLRP3 nella DM è stato osservato soprattutto in studi in vivo in modelli animali. Studi preclinici su modelli animali di depressione hanno dimostrato una correlazione tra alcuni elementi caratteristici dell’inflammasoma e comportamenti depressivo-simili.
È stato osservato infatti, che in questi modelli, la mancanza di alcuni tra i componenti dell’inflammasoma risulta in un miglioramento del comportamento depressivo indotto da stress cronico; questo miglioramento viene evidenziato da numerosi test comportamentali che hanno lo scopo di valutare parametri coinvolti nel comportamento depressivo, come l’anedonia, l’apatia e la ricerca della ricompensa.
In clinica gli studi sono ancora insufficienti, tuttavia, è stato osservato che nei pazienti con DM i livelli nel sangue delle citochine infiammatorie IL-1 e IL-18 e del recettore IL-1Ra sono molto più alti rispetto ai pazienti sani, suggerendo che un’eziopatogenesi infiammatoria possa essere anche coinvolta nel disturbo.
Nell’ambito della DM sono state riportate evidenze su due noti antidepressivi utilizzati, quali la fluoxetina e la ketamina, la cui azione sembra essere associata anche ad un’attività sul complesso dell’inflammasoma.
Questo lavoro di tesi ha quindi l’intento di fornire una revisione delle evidenze presenti allo stato attuale in letteratura sul complesso dell’inflammasoma quale meccanismo coinvolto nell’eziopatogenesi della depressione e come target molecolare per il trattamento di questa patologia.
|
