Riassunto analitico
Le malattie da accumulo lisosomiale sono una famiglia di patologie metaboliche ereditarie rare, che risultano da un difetto della funzione lisosomiale e sono generalmente classificate in base alla natura del principale metabolita che si accumula. Malattie che coinvolgono il metabolismo degli sfingolipidi sono classificate come sfingolipidosi, cui fa parte la malattia di Gaucher. In particolare la malattia di Gaucher deriva da una carenza di glucocerebrosidasi, importante enzima che catabolizza il glucocerebroside in ceramide e glucosio. Questo porta a un accumulo intracellulare di substrato che si accumula in primis nei macrofagi, come risultato della fagocitosi, piuttosto che dalla produzione in situ all’interno di queste cellule. La malattia di Gaucher viene classificata in base alla presenza o assenza di importanti coinvolgimenti neurologici. Le manifestazioni cliniche all’interno di ogni tipo di classificazione sono altamente variabili e correlate, anche se non strettamente, con la natura delle mutazioni nel gene codificante l’enzima glucocerebrosidasi. Le manifestazioni cliniche comunemente includono epatosplenomegalia, anemia, trombocitopenia, e lesioni alle ossa in pazienti con forme di malattia gravi. Gli attuali trattamenti per la malattia di Gaucher tipo I sono basati sulla terapia di sostituzione enzimatica (ERT) che migliora i sintomi ma viene effettuata per tutta la durata della vita, richiede ripetute infusioni intravena e è estremamente costosa. Un altro è la terapia di riduzione del substrato (SRT), che è una cura orale e sfrutta composti chimici che inibiscono la produzione di substrato per l’enzima difettivo, attraverso l’inibizione dell’enzima glucosilceramide sintasi. Attualmente in commercio sono disponibili due farmaci orali: miglustat e eliglustat. Questi composti sono analoghi del substrato e inibiscono l’enzima reversibilmente. In particolare rappresentano due diverse classi di inibitori: analoghi della ceramide (eliglustat) e iminozuccheri N-alchilati (miglustat). Il principale svantaggio di questi farmaci riguarda la bassa compliance dovuta agli importanti effetti collaterali probabilmente causati dalla scarsa selettività delle molecole. Atrovirisidone, un composto naturale estratto dalle radici di Garcinia atroviridis, che è stato isolato e caratterizzato per la prima volta nel 2000, ha mostrato un’alta potenza di inibizione nei confronti dell’enzima glucosilceramide sintasi. Questo fatto ha aperto la strada a un nuovo composto guida per il disegno di nuovi inibitori di questo enzima. Alla luce di tutto ciò, lo scopo di questo lavoro, svoltosi presso la Cardiff School of Pharmacy and Pharmaceutical Sciences all’interno del programma Erasmus+ (coordinatore Prof. Federica Pellati) sotto la supervisione del Dr. Fabrizio Pertusati, riguarda il disegno di una efficiente via di sintesi completa della molecola di atrovirisidone. La strategia di sintesi si basa sulla formazione del nucleo a tre anelli della molecola attraverso la reazione di accoppiamento di Ullmann tra due derivati che rappresentano i due anelli aromatici esterni del composto finale.
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Abstract
Lysosomal storage disorders (LSDs) are a group of rare inherited metabolic disorders that result from defects in lysosomal function, and they are generally classified by the nature of the material stored. Disorders relating to sphingolipid metabolism are classified as sphingolipidoses and the Gaucher disease is one of them. In particular, the Gaucher disease results from a deficiency of glucocerebrosidase, an important enzyme which catabolizes glucocerebroside in ceramide and glucose. This leads to the intracellular accumulation of the substrate, which accumulates primarily in macrophages, as a result of phagocytosis rather than by in situ production within these cells. The Gaucher disease is classified according to the presence or absence and the severity of neurological involvement. The clinical manifestations within each classification type are highly variable and correlate, although not absolutely, with the nature of the mutations in the glucocerebrosidase gene. The clinical manifestations commonly include hepatosplenomegaly, anemia, thrombocytopenia, and bone lesions in patients with severe disease.
Current treatments for type I Gaucher disease are based on an enzyme replacement therapy (ERT), which improves symptoms, but it is lifelong, it requires repeated intravenous infusions and it is extremely expensive. Another approach is the substrate reduction therapy (SRT), which is an oral medication and it uses chemicals which inhibits the production of the substrate for the defective enzyme by the inhibition of glucosylceramide synthase.
Currently there are two oral drugs commercially available for the Gaucher disease: miglustat and eliglustat. These molecules are substrate analogues and inhibit the enzyme reversibly. In particular they represent two different classes of inhibitors: analogues of ceramide (eliglustat) and N-alkylated iminosugars (miglustat). The main inconvenience of these drugs involves poor patient compliance, due to the important side effects probably caused by low selectivity of the molecules. Atrovirisidone, a natural compound extracted from the roots of Garcinia atroviridis, which has been isolated and characterized firstly in 2000, has shown a high inhibition potency of the glucosylceramide synthase enzyme. This fact has paved the way to a new lead compound for design of glucocerebroside synthase inhibitors.
In the light of all the above, the aim of this work, performed at the Cardiff School of Pharmacy and Pharmaceutical sciences within the Erasmus+ program (coordinator Prof. Federica Pellati) under the supervision of Dr. Fabrizio Pertusati, was focused on the design of an efficient pathway for the total synthesis of atrovirisidone. The synthetic strategy was based on the formation of the three ring cores of the molecule by a Ullmann coupling reaction between two derivatives, which represent the two external aromatic rings of the final compound.
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