Riassunto analitico
La malaria è una delle malattie parassitarie con maggiore rilevanza a livello mondiale, in grado di causare 2 milioni di morti ogni anno. Tale patologia è causata da parassiti protozoi del genere Plasmodium, tra i quali il Plasmodium falciparum che è il più diffuso in Africa e nelle zone tropicali in genere. Il vettore tradizionale di trasmissione della malattia è rappresentato dall’Anopheles, mosquito in grado di infettare l’uomo attraverso una puntura. I sintomi più comuni legati alla malattia sono: brividi, febbre alta e sudorazione, questa sequenza può ripetersi ad intervalli di 2-3 giorni. Il crescente interesse per questo parassita è legato alla progressiva resistenza che il Plasmodium sta acquisendo sempre di più nei confronti dei farmaci a disposizione; inoltre non è ancora disponibile un vaccino efficace contro la malattia. Negli ultimi anni, grazie agli studi condotti alla Universitat de Barcelona presso la Facultat de Farmàcia nel laboratorio di Quimica Terapeutica sotto la supervisione scientifica del professor Diego Muñoz-Torrero, grazie al molecular docking eseguito dal professor F. Javier Luque, è stata individuata una famiglia di composti a possibile attività anti-malarica, aventi come target l’enzima glucosio-6-fosfato deidrogenasi-6-fosfogluconolattone del P. falciparium (PfGluPho). In quest’ambito, il presente progetto di tesi sperimentale di laurea in Chimica e Tecnologia Farmaceutica, svolto presso la sede citata, all’interno del progetto Erasmus + Program for study 2015/2016, è stato finalizzato alla sintesi di composti con struttura glucosidica inibitori dell’enzima PfGluPho. Questo enzima bifunzionale, presente solo nel P. falciparium, è stato individuato come potenziale drug target poiché, oltre a differire strutturalmente dall’omologo umano, ha la funzione di catalizzare le prime due reazioni della via dei pentoso fosfati, essenziali per mantenere i livelli di stress ossidativo costanti. Il problema principale di queste strutture a nucleo glucosidico è la loro elevata polarità che rende difficile la relativa purificazione. Per tale motivo, in questo studio è stato scelto di introdurre un sostituente aromatico nel carbonio anomerico. Le motivazioni che hanno portato a questa scelta includono: •Aumento della lipofilia e quindi facilitare la purificazione dei composti; •Introduzione di un gruppo cromoforo rilevabile al UV; •Inserimento di una catena con un gruppo aromatico nel carbonio anomerico della struttura glucosidica per investigare come tale sostituente possa interferire con il binding site del NADP. Attraverso gli studi di rational docking si è messa in evidenza la distanza all’interno dell’enzima, tra il sito di legame del glucosio-6-fosfato e del NADP; di conseguenza, le molecole progettate possiedono un linker della stessa lunghezza o similare per testare l’attività dual-binding. Le molecole sintetizzate sono state analizzate mediante, spettroscopia infrarossa, spettrometria di massa e risonanza magnetica nucleare dell’idrogeno e del carbonio. I composti ottenuti sono stati quindi inviati per i saggi farmacologici al gruppo di ricerca del professor J. M. Bautista presso la Universidad Complutense de Madrid.
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