Riassunto analitico
La sintesi di molecole enantiopure è da sempre tra gli obbiettivi più perseguiti nella sintesi di molecole biologicamente attive poiché, molto spesso, gli enantiomeri di una stessa molecola hanno proprietà differenti nei sistemi biologici. La catalisi asimmetrica si pone come la migliore strategia per la sintesi di molecole enantiopure e si articola su tre pilastri principali: la catalisi metallica, la catalisi enzimatica e l’organocatalisi. L’organocatalisi prevede l’utilizzo di una pletora di piccole molecole organiche in quantità sub-stechiometriche come catalizzatori. Tali reazioni avvengono in condizioni blande, senza l’utilizzo di atmosfere inerti, e differentemente dalla catalisi metallica, nei prodotti finali ci si affranca da tracce di metalli pesanti potenzialmente tossici; risulta, quindi, un metodo “green” ed economicamente vantaggioso grazie al basso costo dei catalizzatori che vengono impiegati. Negli ultimi decenni ha subito notevole sviluppo, nell’ambito dell’organocatalisi, la catalisi in trasferimento di fase; in particolare nell’utilizzo, come catalizzatori, di sali d’ammonio quaternario degli alcaloidi della Cinchona.
In questo lavoro di tesi si propone l’utilizzo di derivati degli alcaloidi della Cinchona, sia commercialmente disponibili che sintetizzati, nella catalisi in trasferimento di fase per la sintesi di intermedi enantioarricchiti precursori di molecole biologicamente attive. Nel dettaglio, sono state ottimizzate le condizioni di reazione di addizione di dimetilmalonato o di dimetilglutaconato ad α-cloro-idrazoni al fine di ottenere composti enantioarrichiti di interesse farmaceutico.
Dei composti sintetizzati è stato ottenunto un eccesso enantiomerico (ee) fino al 66% (rapporto enantiomerico 83:17) e tali molecole sono state trasformate al fine di ottenere composti potenzialmente attivi, come γ-amminoacidi e γ-lattami. In particolare, i γ-amminoacidi sono importanti scaffolds, poiché i loro derivati vengono esplorati nello studio di inibitori delle GABA transaminasi (GABA-T), un enzima coinvolto nella patologia dell’epilessia; mentre i γ-lattami recentemente sono stati oggetto di studio come inibitori delle beta-lattamasi, soprattutto nei confronti dei Gram negativi, e rappresentano quindi l’ultima frontiera nella battaglia alla resistenza batterica.
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Abstract
Chiral molecules play a role of pivotal importance in the synthesis of biologically active compounds due to the different properties exhibited by enantiomers in biological systems. Asymmetric catalysis represents the best strategy for the synthesis of enantiopure molecules and can be achieved by using three different categories of catalysts: transition-metal catalysts, biocatalysts, and organocatalysts. Organocatalysis employs the use of small organic molecules in sub-stoichiometric amount as catalysts. Interestingly, organocatalysts are bench-stable and allow reactions to take place under mild conditions, also avoiding inert atmospheres. In addition to that, organocatalysis enable metal-free synthesis, thus representing a "green" and cost-effective synthetic methodology. Among different types of organocatalysis, phase transfer catalysis (PTC) has endured a considerable development in the last few decades. In particular, quaternary ammonium salts of Cinchona alkaloids have been frequently used as transition-phase catalysts. In this thesis, derivatives of Cinchona alkaloids, both commercially available and synthesised, have been used as phase-transfer catalysts for the synthesis of novel chiral intermediates of potentially biologically active molecules. The main work focused on the optimisation of reaction conditions for the addition of dimethylmalonate and dimethylglutaconate to α-chlorohydrazones using PTC. The newly synthesised compounds displayed good enantiomeric excess (ee) up to 66% (enantiomeric ratio 83:17) and were used as chiral precursor for the synthesis of pharmaceutically relevant compounds, such as γ-amino acids and γ-lactams. On the one hand, γ-amino acids derivatives are well-known inhibitors of the GABA transaminase (GABA-T), a crucial enzyme involved in epilepsy. On the other hand, γ-lactams have recently been investigated as inhibitors of β-lactamases, a family of bacterial enzymes responsible for the bacterial resistance to β-lactams antibiotics.
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