• Asymmetric synthesis
• Cyclization
• DFT
• Olefination
• Organic synthesis

Come parte della sintesi totale del Lannotinidine A, un alcaloide naturale, si è lavrato per lo sviluppo di una metodologia per una olefinazione di Julia modificata asimmetrica intramolecolare con i solfossidi, una reazione inizialmente sviluppata dal gruppo di ricerca sui solfoni.
L'obiettivo di questo progetto è di studiare se il solfossido chirale del substrato può avere un effetto di induzione asimmetrica sulla formazione di un nuovo centro chirale nel prodotto biciclico.
La reazione è stata inizialmente studiata per via computazionale con metodo DFT su un substrato modello. L'energetica dell'attacco dell'anione solfinile sul carbonile ammidico è stata studiata in tutte le possibili configurazioni, trovando che, come aspettato, alcune hanno barriere energetiche inferiori.
Una libreria di substrati è stata sintetizzata, con differenti ammidi (4-metilglutarimmide, 4,4-dimetilglutarimmide, ftalimmide) legati a un solfossido aromatico (2-mercaptobenzotiazolo, 2-mercaptopiridina, mercaptofenolo, 4-fluoromercaptofenolo) attraverso una catena di 4 atomi di carbonio per studiare la reazione sperimentalmente.
È stato trovato che per i substrati che portano protoni acidi in alfa alla ammide (glutarimmide) la reazione non avviene, perché la deprotonazione dell'ammide è più favorita rispetto al solfossido; questo comportamento non è stato mai osservato con i solfoni ed è stato trovato sperimentalmente e confermato attraverso calcoli DFT. Substrati che non portano protoni acidi sull'ammide (ftalimmide) sono stati convertiti con successo al vinil solfone, a uno step dal prodotto desiderato, l'enammide biciclica.
Alla luce di questi risultati, la versione non asimmetrica di questa reazione con i solfoni è l'opzione migliore per la sintesi totale del Lannotinidine A.

As part of the total synthesis of Lannotinidine A, a natural alkaloid, efforts were made to develop a methodology for an asymmetric sulfoxide-version of the intramolecular modified Julia olefination on amides, a reaction initially developed for sulfones by the research group. The goal of this project was to study whether the chiral sulfoxide group of the starting material could have an asymmetric induction effect on the newly formed stereocentre of the bicyclic product. The reaction was first studied computationally using DFT on a model substrate. The energetics of the attack of the sulfinyl anion to the amide's carbonyl were studied in all possible configurations, finding that, as expected, some of the approach geometries have lower energy than others. A library of compounds with different amides (4-methylglutarimide 4,4-dimethylglutarimide, phthalimide) linked to an aromatic sulfoxide (2-mercaptobenzothiazol, 2-mercaptopyridine, mercaptophenol, 4-fluoro-mercaptophenol) via a four-carbon chain were synthesized to study the reaction experimentally. It was found that on substrates bearing acidic protons (glurarimide) alpha to the amid the reaction would not occur, because the deprotonation of the amid is more favoured than that of the sulfoxide; this behaviour, never seen with sulfones, was observed experimentally and confirmed with DFT. Substrates with no acidic protons on the amid (phthalimide) were successfully converted to the vinyl sulfoxide, one step from the desired enamide product. In light of these results, the non-asymmetric sulfone version remains the best option for the total synthesis of Lannotinidine A.