Riassunto analitico
In questa tesi vengono studiate nuove forme solide della pitavastatina calcio.
Si tratta di una nuova statina di sintesi utilizzata nel trattamento dell'ipercolesterolemia.
La biodisponibilità orale di questo principio attivo farmaceutico è limitata dalla sua bassa solubilità in acqua, infatti appartiene alla Classe II del Sistema di Classificazione dei Biofarmaci.
L'obiettivo di questo studio è la caratterizzazione delle forme polimorfiche della pitavastatina calcio e la ricerca di co-cristalli in grado di migliorarne la solubilità e dunque la biodisponibilità.
Per lo studio dei polimorfi della pitavastatina calcio è stata effettuata la cristallizzazione del principio attivo attraverso due tecniche, la cristallizzazione in soluzione e la tecnica dello "slurry", in entrambi i casi sono stati utilizzati diversi solventi e diverse condizioni sperimentali.
La co-cristallizzazione è stata effettuata tramite macinazione assistita da liquido (LAG), macinazione pulita (NG) e cristallizzazione in soluzione.
I prodotti sono stati tutti analizzati utilizzando la diffrazione dei raggi X su polveri, la spettroscopia a infrarossi, la calorimetria a scansione differenziale, l'analisi termogravimetrica e la termomicroscopia a luce polarizzata associata a piatto riscaldante. È stata, inoltre, utilizzata la titolazione di Karl Fischer per quantificare l’eventuale presenza di acqua nei campioni.
Sono state isolate e caratterizzate cinque diverse forme polimorfiche di pitavastatina calcio e sono stati ottenuti sette candidati co-cristalli. In seguito alla verifica della loro sicurezza e stabilità, è stato effettuato il test di dissoluzione intrinseca su due di questi prodotti, uno di essi si è dimostrato essere circa 5 volte più solubile dell'API puro.
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Abstract
In this thesis, new solid forms of pitavastatin calcium are investigated.
Pitavastatin calcium is a new synthetic statin used in the treatment of hypercholesterolemia.
The oral bioavailability of this pharmaceutical active ingredient is limited by its low solubility in water, in fact it belongs to Class II of the Biopharmaceutical Classification System.
The objective of this study is the characterization of polymorphism of pitavastatin calcium and the search for co-crystals able to improve its solubility and therefore its bioavailability.
For the study of the polymorphism of pitavastatin calcium, two crystallization techniques were mainly used, the crystallization in solution and the slurry technique, in both cases different solvents and different experimental conditions were used.
Co-crystallization was carried out by Liquid Assisted Grinding, Neat Grinding and solvent crystallization.
The products were analysed using Power X-Ray Diffraction, Infrared Spectroscopy, Differential Scanning Calorimetry, Thermogravimetric Analysis and Polarized Light Thermo Microscopy and Karl Fischer titration was used to quantify the possible presence of water in the samples.
Five different polymorphic forms of pitavastatin calcium were isolated and characterized and seven co-crystals candidates were obtained.
After verification of their safety and stability, dissolution tests were carried out on two of these products, one of them proved to be about 5 times more soluble the pure API.
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