Riassunto analitico
La malattia di Alzheimer (MA) è una patologia neurodegenerativa ed è la più comune forma di demenza. È caratterizzata da processi degenerativi quali: l'amiloidogenesi, che corrisponde alla formazione di filamenti di peptide Aβ (beta amiloide) sotto forma di depositi extracellulari e la degenerazione neurofibrillare, che deriva dall'aggregazione intraneuronale di filamenti di proteine Tau patologiche. Attualmente sono disponibili solo pochi farmaci per alleviare i sintomi, ma nessuno agisce sulle cause della patologia. Un interessante approccio terapeutico potrebbe consistere nel ridurre il numero e l’area degli aggregati di Aβ presenti a livello cerebrale.
In questo studio abbiamo preso in considerazione due ipotetici attivi verso MA: la Curcumina e lo Zinco. La Curcumina è una molecola bioattiva, nota per le sue proprietà anti-infiammatorie, anti-microbiche e anti-ossidanti ma che abbiamo posto al centro dello studio per la sua azione anti-amiloidogenica. La Curcumina mostra però proprietà chimico fisiche sfavorevoli alla somministrazione e scarsa biodisponibilità. L’approccio proposto per attuare il superamento della BEE vede l’impiego di nanoparticelle (NPs) di PLGA funzionalizzate con il glicopeptide g7 (g7-NPs), prodotto e caratterizzato dal gruppo Te.Far.T.I. di Modena ed abile nel direzionamento cerebrale. Per analizzare il profilo di sicurezza di queste NPs e valutare l’azione della curcumina sugli aggregati di Aβ una volta rilasciata, abbiamo utilizzato culture primarie di neuroni ippocampali. In futuro si passerà alla somministrazione in vivo di queste NPs.
Nel corso degli anni sono state fatte diverse ipotesi circa la causa della MA: una di queste è la ‘’zinc amyloid hypothesis’’ che sostiene che il sequestro dello Zinco negli aggregati di Aβ sia in parte responsabile dell’effetto neurotossico e citotossico delle placche. Se lo Zinco si trova all’interno delle placche, la sua biodisponibilità diminuisce e non può svolgere i suoi ruoli fisiologici. Per questo è stato pensato che un rilascio di Zinco, sempre utilizzando come vettori le g7-NPs potrebbe essere utile nel trattamento della patologia.
Abbiamo studiato l’azione dello Zinco rilasciato da g7-NPs su topi modelli di Alzheimer (APP23), valutando il suo effetto sull’infiammazione, sul numero e sulle dimensioni delle placche di Aβ e sulla densità sinaptica.
Il passo successivo sarà correlare, per ogni animale, i risultati dei test comportamentali e i dati biochimici ottenuti con questo lavoro.
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Abstract
Alzheimer’s disease is a neurodegenerative disorders and is the most common form of dementia. Currently, there is no cure for AD. Since at the center of AD, the formation of plaques from Aβ peptide takes place, one interesting strategy of treatment could be the reduction of the number and the area of these aggregates.
Curcumin is a bioactive molecule, known for its anti-inflammatory, anti-microbial and antioxidant properties, but in this work was studied due to its capacity to disaggregate plaques in vitro. Primary hippocampal neurons were used to tested the safety of g7-NPs loaded with curcumin and then to evaluate the action of curcumin released from the NPs, against Aβ aggregates.
Different hypotheses had been established about the cause of AD. One of this is the ‘’zinc amyloid hypothesis’’ which supports that the binding of zinc to Aβ is responsible for the neurotoxic and cytotoxic effects of the plaques. If zinc is sequestrated within the plaques, there will be a decrease of it in the brain, meaning that zinc cannot perform its physiological function. For this reason, it was thought that an increase of zinc in the brain could overcome its losses cause by binding to Aβ.
An important obstacle to treat AD is represented by the BBB and its tight selectivity; thanks to the new nanotechnologies, different drug delivery systems are available to pass through the BBB.
Taken together, the promising action of zinc and the capacity of nanotechnologies is shown in this work, where were studied NPs loaded with zinc and labeled with a glycopeptide, consisting of 7 aminoacids. As a next step, individual performance of injected mice in behavioral assays will be correlated to the biochemical data in this thesis work.
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