Riassunto analitico
La Sarcopenia è una patologia legata all’età che porta ad una progressiva perdita di massa muscolare e ad un declino della funzionalità muscolo-scheletrica. Diversi fattori possono concorrere all’esordio e alla progressione della sarcopenia come la poca attività fisica, l’infiammazione cronica, la ridotta produzione di ormoni e fattori di crescita. Ad oggi il miglior approccio terapeutico prevede la combinazione di esercizio fisico, una nutrizione ricca di proteine, acidi grassi, vitamine e una terapia farmacologica per preservare il muscolo e la sua funzionalità. Tra i farmaci gli steroidi e gli inibitori delle miostatine sono i più utilizzati, ma presentano numerosi effetti collaterali. Una molecola molto interessante che potrebbe essere impiegata per il trattamento della sarcopenia è la Palmitoiletanolammide (PEA), una molecola simil-endocannabinoide caratterizzata da eccellenti proprietà anti-infiammatorie. Si tratta di una molecola endogena priva di effetti collaterali e quindi di un’ottima candidata sia per la prevenzione che per il trattamento della patologia. A causa della sua natura lipofila però, PEA, presenta una scarsa solubilità in acqua e una bassa biodisponibilità che ne limita la possibilità d’impiego. Per ovviare al problema è possibile ricorrere all’utilizzo di Drug Delivery Systems.
L’obiettivo di questo progetto di ricerca è lo sviluppo di nanoparticelle solide lipidiche (SLN) e di particelle polimeriche per la veicolazione di PEA.
Le SLN, avendo un core lipidico, hanno un’ottima capacità di caricare farmaci lipofili. Sono state ottimizzate e caratterizzate dal punto di vista chimico-fisico. Le dimensioni e la carica superficiale sono state studiate mediante l’uso della Photon Correletion Spectroscopy (PCS), e l’interazione tra PEA e i lipidi presenti nella preparazione è stata rilevata mediante calorimetria a scansione differenziale (DSC) e IR. Infine, sono stati valutati l’efficienza di incorporazione (EE%) e il caricamento del farmaco (DL%) così come il rilascio in vitro. Il rilascio di PEA dalle SLN risultava veloce, nonostante la bassa solubilità del farmaco libero, quindi allo scopo di formulare un sistema in grado di rilasciare PEA più lentamente, si è deciso di formulare particelle polimeriche a base di PLGA (acido poli-lattico-co-glicolico). Queste particelle sono state inizialmente formulate usando solo il farmaco e il polimero ma a causa della scarsa incorporazione di PEA nella struttura polimerica sono stati addizionati ulteriori eccipienti allo scopo di ottimizzare il caricamento. Anche le particelle di PLGA sono state caratterizzate dal punto di vista dimensionale, della carica superficiale, dell’incorporazione del farmaco (EE% e DL%) e del rilascio in vitro.
In conclusione, durante questo studio sono state ottimizzate sia SLN che particelle di PLGA ed entrambe si sono rivelate sistemi promettenti per il rilascio di PEA. La potenziale tossicità di questi carriers dovrà essere valutata con degli studi su cellule muscolari scheletriche. Questi due sistemi possono rappresentare una valida alternativa per il futuro trattamento della sarcopenia in quanto permettono a una molecola endogena, con delle enormi potenzialità, di migliorare la solubilità e quindi la sua biodisponibilità, oltre che controllarne la velocità di rilascio.
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Abstract
Sarcopenia is an age-related disease that leads to progressive loss of muscle mass and decline of musculoskeletal function. Several factors can contribute to the onset and progression of sarcopenia such as low physical activity, chronic inflammation, reduced production of hormones and growth factors. To date, the best therapeutic approach involves the combination of exercise, diet rich in proteins, fatty acids, vitamins, and drug therapy to preserve muscle and its functionality. Among drugs, steroids and myostatin antibodies are the most prescribed but with several side effects. A very interesting molecule that could be used for the treatment of sarcopenia is Palmitoylethanolamide (PEA), an endocannabinoid-like molecule with demonstrate anti-inflammatory properties. It is an endogenous molecule without side effects and therefore an excellent candidate for the prevention and treatment of this pathology. Due to its lipophilic nature, PEA has a poor water solubility and low bioavailability, which limits its use. Drug Delivery Systems can be used to overcome this problem.
The goal of this research project is the development of Solid Lipid Nanoparticles (SLN) and polymeric particles for the delivery of PEA.
SLN, presenting a lipid core, have an excellent ability to load lipophilic drugs. SLN were optimized and characterized from the physico-chemical point of view. The size and surface charge were studied using Photon Correlation Spectroscopy (PCS) and the interactions between PEA and lipids into the formulation were detected by Differential Scanning Calorimetry (DSC) and IR. Finally, encapsulation efficiency (EE%) and drug loading (DL%) as well as in vitro release were evaluated. Despite the low solubility of the raw PEA, its release from SLN occurred in a few hours, and with the aim to have a system able to release the drug more slowly, it was decided to formulate polymeric particles based on PLGA (polylactic-co-glycolic acid). These particles were initially produced using only the polymer but due to the poor incorporation of PEA into the PLGA structure, additional excipients were added in order to optimize the loading. PLGA particles have also been characterized by the size, surface charge, drug loading (EE% and DL%) and in vitro release.
In conclusion, SLN and PLGA particles were optimized during this study and both proved promising systems for PEA delivery. The potential toxicity of these carriers will be evaluated on skeletal muscle cells. These two systems able to load an endogenous molecule, with great potential, may represent an efficient future treatment of sarcopenia since improve PEA bioavailability and control its release rate.
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