Riassunto analitico
Nel corso degli anni, nel mondo della sintesi farmaceutica, è diventato sempre più importante mettere a punto metodi sintetici che portassero ad uno specifico enantiomero, facendo così risparmiare tempo ed energia per la successiva risoluzione enantiomerica. Come ben noto, infatti, enantiomeri di una stessa molecola possono portare ad attività farmacologiche diverse, se non ad effetti collaterali o tossici.
In questo progetto si è cercato di sviluppare un metodo per portare a termine la reazione di N-acetilazione enantioselettiva, utilizzando come catalizzatore un oligopeptide costituito da β3-ammino acidi. Il suddetto β3-ammino acido è stato ottenuto dal corrispondente α-ammino acido tramite la via sintetica dei β-ammino acidi più comune: Arndt-Eistert Synthesis e Wolff-Rearrangement. Questa via di sintesi prevede un primo step in cui il diazochetone corrispondente viene ottenuto attraverso la conversione dell’α-ammino acido in cloruro acilico e successiva reazione con diazometano. Il secondo step è rappresentato dalla sintesi di Arndt-Eistert, in cui il diazochetone è fatto reagire con Sali di Argento.
L’oligopeptide è stato invece ottenuto attraverso l’utilizzo dell’innovativa tecnica CF-SPPS (Continuous Flow-Solid Phase Peptide Synthesis) che ha permesso di ridurre i tempi e i materiali utilizzati. Il sistema CF-SPPS è costituito da diversi elementi tra cui un termostato e una pompa, il che permette di lavorare in flusso continuo, con pressione e temperatura controllate, tre chiavi fondamentali per questo tipo di tecnica.
Una volta ottenuto il composto target, si sono iniziati i test catalitici per la reazione di N-acetilazione su α-metilbenzilammina, monitorando la reazione con HPLC chirale in modo da investigare una possibile attività enantioselettiva dell’oligopeptide.
In aggiunta a ciò, è stata effettuata una breve ricerca conformazionale sul più probabile conformero della molecola in esame, confrontando le strutture con i dati disponibili in letteratura sul fold dei β-peptidi.
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Abstract
As well known, different enantiomers of the same molecule can lead to toxic, side effects or just different pharmacological activities. For this reason, in the pharmaceutical synthesis world, it has become increasingly important to develop synthetic methods that lead to a specific enantiomer, thus saving time and energy for subsequent enantiomeric resolution.
In this project we tried to develop a method to carry out the reaction of enantioselective N-acetylation, using an oligopeptide consisting of β3-amino acids as a catalyst.
The β3-amino acid was obtained from the corresponding α-amino acid via Arndt-Eistert Synthesis and Wolff-Rearrangement. This process provides one first step in which the corresponding diazoketone is obtained by converting the α-amino acid into acyl chloride and then reacted with diazomethane. The second step is represented by the Arndt-Eistert synthesis, in which the diazoketone is reacted with silver salts.
The oligopeptide was obtained through the use of the innovative CF-SPPS technique (Continuous Flow-Solid Phase Peptide Synthesis) which allowed to reduce time and materials used. The CF-SPPS system consists of several elements including a thermostat and a pump, which allows to work in continuous flow, with controlled pressure and temperature, three essential keys for this technique.
Once the target compound was obtained, catalytic tests were started for the N-acetylation reaction on α-methylbenzylamine, monitoring the reaction with chiral HPLC in order to investigate a possible enantioselective activity of the oligopeptide.
In addition to this, a brief conformational research was performed in order to obtain the most probable conformer of the oligopeptide, comparing the structures with available literature about β-peptides folding.
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