Riassunto analitico
Questa tesi illustra l'ottenimento di nuovi composti potenzialmente efficaci contro l'osteosarcoma, un raro tipo di tumore osseo primario. Per poter progettare nuove molecole con questo obiettivo, è stato preso in considerazione lo studio del 2021 di Moniot et al.: tali esperimenti hanno dimostrato che i composti contenenti lo scaffold del piridazinone hanno effetto contro la proliferazione e la crescita del tumore. Lo studio ha esposto la valutazione, sia in vitro che in vivo, di una nuova classe di composti, il cui scaffold è il (diidro)piridazinone. In questo studio, i composti testati sono stati analizzati attraverso numerosi saggi, che hanno misurato gli effetti proapoptotici, antiproliferativi e antimigratori su quattro linee cellulari di osteosarcoma umano e una murina, evidenziando il grande effetto di questa struttura e la sua potente azione.
Il mio studio, seguendo questi promettenti risultati, si concentra sulla sintesi di nuovi, diversi, potenzialmente attivi ed efficaci derivati del (diidro)piridazinone; la tesi illustra la sintesi di una nuova libreria di potenziali candidati hit che potranno essere testati, in vitro e in vivo, e la cui azione potrà essere valutata, in modo da essere un passo più vicini a trovare una nuova classe di composti efficaci contro l'osteosarcoma. Questa tesi riporterà gli ultimi dati a disposizione sulla presenza del cancro e dell'osteosarcoma nel mondo e illustrerà la strategia seguita, i materiali di partenza utilizzati per la sintesi di nuovi derivati del (diidro)piridazinone; saranno esposte le condizioni adottate per l’esecuzione di ogni reazione, verranno riportati gli spettri NMR che hanno permesso di valutare la struttura dei prodotti ottenuti e le considerazioni che hanno condotto alla scelta dell’utilizzo di indoli differentemente sostituiti nella posizione n.5, e ancora, dell’inserimento di un linker, come ultimo passaggio, condotto con l’obiettivo di introdurre un elemento di collegamento tra il candidato farmaco e una macromolecola, illustrando le future possibili applicazioni che questa scelta permetterebbe.
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Abstract
This thesis illustrates the obtainment of new compounds potentially effective against osteosarcoma, a rare type of primary bone tumor. To design new molecules with this target, the 2021 study by Moniot et al. was taken into consideration: these experiments demonstrated that compounds containing the pyridazinone scaffold have an effect against tumor proliferation and growth. The study exposed the evaluation, both in vitro and in vivo, of a new class of compounds, whose scaffold is (dihydro)pyridazinone. In this study, the tested compounds were analyzed through several assays, which measured the proapoptotic, antiproliferative and antimigratory effects on four human and one murine osteosarcoma cell lines, highlighting the great effect of this structure and its powerful action. My study, following these promising results, focuses on the synthesis of new, different, potentially active and effective derivatives of (dihydro)pyridazinone; the thesis illustrates the synthesis of a new library of potential hit candidates that can be tested, in vitro and in vivo, and whose action can be evaluated, to be one step closer to finding a new class of compounds effective against osteosarcoma. This thesis will report the latest available data on the presence of cancer and osteosarcoma in the world and will illustrate the strategy we followed, the starting materials we used for the synthesis of new derivatives of (dihydro)pyridazinone; it will expose the conditions we adopted for the execution of each reaction, it will contain the NMR spectra that allowed to evaluate the structure of the products obtained and the considerations that led to the choice of using differently substituted indoles in position n.5, and again, the insertion of a linker, as a last step, conducted with the aim of introducing a connecting element between the drug candidate and a macromolecule, illustrating the possible future applications that this choice would allow.
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