Riassunto analitico
La pandemia da Covid-19 ha posto la necessità di allestire un vaccino efficace e sicuro in tempi rapidi. Ciò ha portato allo sviluppo di una nuova classe di vaccini costituiti da un frammento di mRNA codificante per l’antigene virale. Prima dell’approvazione di Comirnaty e Spikevax, diversi farmaci a mRNA erano già in sperimentazione clinica ma nessuno aveva ancora ottenuto l’approvazione. Questi vaccini di ultima generazione presentano numerosi vantaggi, tra cui la sicurezza data dall’assenza di rischio di reversibilità allo stato virulento o di infettività residua, assenza di componenti virali, impossibilità di integrazione nel DNA dell’ospite, l’elevata immunogenicità e la rapidità nella produzione.
L’idea di utilizzare l’mRNA come nuova classe di agenti terapeutici nasce nel 1989 grazie a una startup di biotecnologie di San Diego, la Viral Incorporated. Ci sono voluti tre decenni di ricerca prima di poter arrivare a un vaccino approvato per l’utilizzo sull’uomo. Infatti, i ricercatori si sono scontrati fin da subito con le caratteristiche chimico-fisiche sfavorevoli dell’mRNA nudo. Si tratta di una molecola altamente instabile sia in vitro che in vivo che viene riconosciuta dai tall like receptor (TLR) attivando il sistema immunitario e incapace di entrare nelle cellule a causa della sua carica negativa intrinseca. Infatti, nonostante gli sforzi di ottimizzazione del costrutto di mRNA, la molecola da sola si è dimostrata inefficace nel portare alla traduzione dell’antigene virale. È stato quindi necessario lo sviluppo di carrier su scala nanometrica che hanno la funzione di proteggere la molecola dalla degradazione in vivo e in vitro, limitare l’immunogenicità e consentire l’endocitosi nella cellula. Diversi nanocarrier sono stati proposti e testati ma, ad oggi, gli unici utilizzati sono nanoparticelle lipidiche costituite da fosfolipidi, colesterolo, PEG e lipidi ionizzabili. La struttura della nanoparticella lipidica che trasporta l’mRNA non è chiara e non ci sono studi di caratterizzazione in letteratura che confermino le ipotesi avanzate. Nanoparticelle lipidiche simili erano già state utilizzate in Onpattro, un farmaco approvato nel 2018 per una malattia rara costituito da siRNA veicolato in nanoparticelle lipidiche. Tuttavia, esiste una notevole differenza rispetto ai vaccini per il Covid-19: la dimensione cento volte maggiore dell’mRNA sembra che possa riorganizzare completamente la struttura della nanoparticella che assume geometrie differenti.
Ad oggi sono in corso diverse sperimentazioni cliniche in cui il sistema mRNA-nanocarrier trova applicazione nella prevenzione di malattie infettive ancora senza vaccino, nella rigenerazione di tessuti danneggiati e nella cura del cancro e delle malattie causate dal deficit di una proteina.
Rimangono però delle sfide ancora da affrontare e tra queste appare fondamentale risolvere il problema legato alla conservazione in quanto la catena del freddo assorbe gran parte del costo del vaccino e ne limita l’utilizzo nei paesi più poveri.
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