Riassunto analitico
Le malattie polmonari rappresentano ad oggi la sesta causa di morte nel mondo intero. Potendo provocare morte prematura ma anche disabilità permanente, vi è una grande preoccupazione riguardante i costi della sanità per i casi di ospedalizzazione, la perdita di produttività e il peggioramento della qualità di vita dei pazienti. Fra queste, Asma e Bronco Pneumopatia Cronica Ostruttiva (BPCO) hanno la più alta prevalenza e possono condurre a morte più di 250 000 persone l’anno.
Sfortunatamente, i trattamenti ad oggi in uso quali β2 agonisti e corticosteroidi sono solo sintomatici. Ciò vuol dire che non possono eradicare la malattia, ma solo contrastarne i sintomi.
In questo settore, gli inibitori della PDE4 stanno mostrando delle caratteristiche interessanti. In particolare, l’isoenzima Fosfodiesterasi 4 è una proteina appartenente alla superfamiglia delle Fosfodiesterasi, particolarmente espressa a livello di cellule infiammatorie, muscolo liscio e cellule delle vie respiratorie. Mediante la sua inibizione, sia l’effetto di broncodilatazione che quello anti-infiammatorio possono essere ottenuti. Inoltre, è stato dimostrato che questi farmaci presentano un’inibizione del rimodellamento tissutale, la quale gioca un ruolo fondamentale nel controllo della progressione della malattia.
Fra questi, i composti a motivo piridazinonico sono emersi per la notevole selettività e attività nei confronti della PDE4.
In questo lavoro, la sintesi e la caratterizzazione di (diidro)piridazinoni sono discusse, con l’obiettivo di sviluppare un potenziale hit-compound per il trattamento di patologie polmonari. In particolare, sono stati ottenuti (diidro)piridazinoni N-sostituiti così come derivati di coupling funzionalizzati con sequenza alchilnitrilica.
In futuro, i composti sintetizzati saranno testati per dimostrare la loro selettività e inibizione nei confronti della PDE4. Inoltre, i prodotti di coupling saranno usati come base per introdurre fluorofori, per prossimi studi di farmacocinetica in vivo.
|
Abstract
Pulmonary diseases represent by now the sixth cause of death worldwide. Since they can lead to premature death but also disability, there is a big concern regarding huge health costs, loss in productivity and patient’s quality of life worsening. Among them, Asthma and COPD have the higher prevalence and can kill more than 250 000 people every year.
Unfortunately, nowadays treatments such as β2 agonists and corticosteroids are only symptomatic. This means that they cannot eradicate the pathology, but they are only able to ease symptoms.
In this field, PDE4 inhibitors show interesting features. In particular, Phosphodiesterase 4 is an isoenzyme belonging to the superfamily of Phosphodiesterase, particularly expressed in inflammation, smooth muscle and airways cells. By its inhibition, both bronchodilatation and anti-inflammatory effect can be reached. Moreover, it is proved that these drugs exert a tissue-remodelling inhibition, which plays a pivotal role in the pathology’s progression control.
Among them, pyridazinone scaffold-based molecules are emerging for their notable selectivity and activity versus PDE4.
In this essay, the synthesis and characterization of (dihydro)pyridazinones are discussed, with the aim of developing a potential heat-compound for the treatment of bronchopulmonary diseases. In particular, (dihydro)pyridazinones N- substituted are obtained as well as coupling derivatives functionalized with cianoalkyl spacer.
In the near future, the synthetized compounds will be tested to prove their selectivity and inhibition towards PDE4. Moreover, coupling products will be used as intermediates to introduce fluorophores, with the aim of studying the scaffold pharmacokinetics.
|
