Riassunto analitico
Le mucopolisaccaridosi (MPS) sono patologie genetiche che, a seconda del grado di severità, possono essere estremamente invalidanti. Esse si inseriscono nel gruppo più ampio dei disordini da accumulo lisosomiale, o dall’inglese LSD. Sono tutte caratterizzate da un deficit enzimatico specifico riguardante gli enzimi lisosomiali coinvolti nel catabolismo. Nel caso delle MPS questo difetto si traduce in un accumulo di glicosaminoglicani (GAGs) non degradati a dovere.
La sindrome di Sanfilippo A, o MPS IIIA, è causata dal deficit dell’enzima SGSH, una sulfamidasi coinvolta nel processo degradativo dell’eparan solfato (HS). Questa patologia è considerata estremamente grave in quanto coinvolge il sistema nervoso centrale. Fra i sintomi riscontrabili sono presenti severo ritardo mentale e problemi comportamentali.
Obiettivo di questo lavoro è stato la determinazione quantitativa e strutturale dei glicosaminoglicani in diversi tipi tissutali. Sono stati analizzati cervello, polmone, rene e fegato di modelli murini MPS IIIA per valutare sia il primario accumulo di HS che quello secondario di altri GAGs. Le stesse indagini sono state svolte su tessuti prelevati da modelli sottoposti ad un trattamento sperimentale. Nello specifico, a questi soggetti è stata somministrata per via endovenosa una SGSH umana ingegnerizzata al fine di essere altamente secreta dal fegato e di passare la barriera ematoencefalica.
Le indagini analitiche svolte hanno evidenziato un elevato accumulo di GAGs in tutti gli organi dei topi MPS IIIA, confrontati con i wild type (WT). Accumulo che interessa non solo eparan solfato ma anche acido ialuronico (HA), dermatan solfato (DS) e condroitin solfato (CS). I dati ottenuti rivelano altresì un aumento della densità di carica di HS nel modello patologico. Le analisi svolte sui topi trattati con l’enzima modificato dimostrano una diminuzione dei livelli di GAGs in fegato, polmone e cervello. In tali organi, dopo 8 mesi di trattamento sistemico, è stata misurata una quantità di molecole paragonabile a quella dei soggetti WT. Al contrario di quanto rilevato nel tessuto renale dove, nonostante una diminuzione, non è possibile parlare di normalizzazione dei livelli di glicosaminoglicani.
I risultati ottenuti dall’analisi dei tessuti sia di modelli patologici che di modelli trattati con enzima chimerico evidenziano una buona efficacia di tale trattamento nella normalizzazione dell’accumulo di GAGs. Rilevante sono soprattutto i risultati riguardanti il tessuto cerebrale particolarmente coinvolto nella sindrome di Sanfilippo A. Tali caratteristiche fanno di questo trattamento un possibile candidato per la terapia umana. L’infusione sistemica di SGSH ingegnerizzata potrebbe portare a rallentare e limitare la sintomatologia nei soggetti MPS IIIA. Allo stesso modo potrebbe prevenirne l’insorgenza se somministrata in maniera precoce.
|
