Riassunto analitico
L’Organizzazione Mondiale della Sanità (OMS) definisce un trial clinico come "qualsiasi studio di ricerca che assegna partecipanti o gruppi di esseri umani a uno o più interventi relativi alla salute per valutare gli effetti sugli esiti sanitari." Il suo scopo è quello di dare validità a un'ipotesi scientifica riguardo la forza di un determinato trattamento terapeutico e/o diagnostico, e alla sua migliore efficacia rispetto a terapie già in uso, al fine di arricchire le conoscenze scientifiche e migliorare la pratica clinica. Per garantire l'integrità, la sicurezza e la qualità, uno studio clinico deve essere condotto seguendo la Buona Pratica Clinica (GCP), "uno standard internazionale di qualità etica e scientifica per la progettazione, la conduzione, la registrazione e la segnalazione di studi che riguardano soggetti umani." (ICH, 10.06.1996). Queste linee guida sono essenziali in tutte le sperimentazioni, in particolare nella ricerca oncologica; infatti, circa la metà degli studi condotti in Italia riguardano l’oncologia e l’ematoncologia. A seconda dello scopo, i trial clinici vengono classificati come Profit e Non-profit. Gli studi profit sono finanziati dall'industria farmaceutica ed hanno come fine il guadagno economico, mentre gli studi non-profit sono promossi da un ente pubblico o da un organismo di ricerca, non a scopo di lucro, ma per migliorare la pratica clinica. Un esempio di sperimentazione non-profit è lo studio Pembraca, sponsorizzata dall’Oncologia Medica dell’Azienda Ospedaliera-Universitaria di Modena. Il trial clinico è stato progettato come uno studio prospettico di fase II a braccio singolo, condotto secondo GCP, diviso in due fasi, con un totale di 53 soggetti. Sono coinvolti pazienti con carcinoma mammario metastatico con mutazioni nei geni BRCA 1/2. I soggetti saranno trattati con una combinazione sperimentale di farmaci, Pembrolizumab e Carboplatino. Il primo è un potente anticorpo monoclonale altamente selettivo, progettato per bloccare direttamente l'interazione tra PD-1 e i suoi ligandi. Questo meccanismo migliora l'attività funzionale dei linfociti target, facilitando la regressione del tumore. Il Carboplatino invece è un chemioterapico a base di platino, appartenente alla famiglia degli agenti alchilanti; danneggia il DNA e porta alla morte cellulare. Entrambi i farmaci saranno somministrati ogni 3 settimane per 6 cicli. A seguire, il Pembrolizumab verrà continuato con la stessa schedula fino a tossicità inaccettabile o progressione di malattia. Considerando l'alta concentrazione di linfociti nei tumori mammari BRCA-mutati, il Pembrolizumab può portare ad buona risposta clinica. Inoltre, grazie al ruolo delle proteine BRCA1/2 nei processi di riparo della doppia elica di DNA, questi pazienti risultano più sensibili ai derivati del platino. Pertanto, lo studio Pembraca mira a valutare la sicurezza e l'efficacia di Pembrolizumab associato a Carboplatino, considerando la risposta obiettiva nei pazienti BRCA con carcinoma mammario metastatico; la valutazione sarà effettuata alla fine del sesto ciclo di trattamento tramite l'esame fisico e la valutazione radiologica. I pazienti coinvolti nello studio saranno 53, e saranno arruolati in un periodo stimato di 30 mesi. Per raggiungere l'obiettivo primario, lo studio è stato progettato come multicentrico e sarà condotto in diversi centri italiani. Lo scopo di questa tesi era quello di eseguire l'iter etico e amministrativo (start-up) al fine di ottenere l'approvazione regolatoria per condurre lo studio in tutti i centri partecipanti. Le fasi iniziali comprendevano le procedure per ottenere l'autorizzazione di AIFA, l'approvazione da parte del Comitato Etico e delle Autorità Regolatorie, e sono state condotte sia nell’Oncologia Medica di Modena (Centro Coordinatore) sia in 10 centri collocati in Italia (Centri Satellite).
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Abstract
The World Health Organization (WHO) defines a clinical trial as “any research study that prospectively assigns human participants or groups of humans to one or more health-related interventions to evaluate the effects on health outcomes.” Its purpose is to give validity to a scientific hypothesis regarding the force of a given therapeutic and/or diagnostic treatment, and to its better efficacy than those already in use, in order to enrich scientific knowledge and improve clinical practice. To assure integrity, safety and quality, a clinical study must be conducted following the Good Clinical Practice (GCP), “an international ethical and scientific quality standard for designing, conducting, recording and reporting trials that involve the participation of human subjects.”, established by International Conference on Harmonization (ICH) on 10.06.1996. These guidelines are essential in all trial designs, especially those relating to oncological experimentation; in fact, about half of the studies conducted in Italy are in the oncology and blood-oncology field. Depending on the purpose, we could classify studies as Profit and Non-Profit trials. Profit studies, are financed by pharmaceutical industry for an economic gain, while Non-profit studies are promoted by public or research body, not for economic profit but to improve clinical practice. An example of Non-profit trial is Pembraca Trial, sponsored by Division of Medical Oncology of Azienda Ospedaliera-Universitaria (AOU) of Modena. The study is designed as a prospective phase II single-arm study, conducted in conformance with GCP, divided into two phases, with a total of 53 patients. This trial involves patient with metastatic breast cancer with mutations in genes BRCA 1/2 (Breast Cancer Type 1 and Type 2). Subjects will be treated with an experimental combination of drugs Carboplatin and Pembrolizumab. Pembrolizumab is a potent and highly selective humanized monoclonal antibody (mAb) designed to directly block the interaction between Programmed Cell Death Protein-1 (PD-1) and its ligands. This blockade enhances functional activity of the target lymphocytes to facilitate tumor regression. Instead, Carboplatin is platinum-based cancer agent, belonging to the family of alchilating agents; it damages DNA and lead to cell death. Both treatments will be administered every 3 weeks for 6 cycles. Next, only Pembrolizumab will be continued with the same schedule until unacceptable toxicity or disease progression. Considering the high concentration of lymphocytes in BRCA-related breast cancers, Pembrolizumab can produce a good clinical response. In addition, thanks to the role of BRCA1/2 proteins in DNA double helix shelter processes, this patients are more sensitive to platinum derivatives. Therefore, Pembraca trial aimed to evaluate the security and the efficacy of Pembrolizumab plus Carboplatin, considering the objective responses in BRCA patients with metastatic breast cancer; the evaluation will be carried out at the end of the sixth treatment cycle through physical examination and radiological evaluation. Patients involved in the trial will be 53, enrolled in an estimated period of 30 months. To achieve the primary objective of Pembraca study, this trial was designed as multicentre and therefore will be conducted in different Italian sites. The purpose of this thesis was to perform the ethical and administrative iter (trial start-up) in order to obtain regulatory authorization to conduct this study in all sites. The steps of start-up phase included the Procedures for Italian Drug Agency (AIFA) authorization, Approval by Ethics Committee, and by Regulatory Authorities and were conducted both in Division of Medical Oncology of Modena, as Coordinating center, and in another 10 sites placed in Italy, as Satellite Centres.
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