Riassunto analitico
Il COVID-19 è una nuova malattia causata dall'infezione da SARS-CoV-2 e caratterizzata da una forte risposta immunitaria che coinvolge sia l'immunità innata che adattativa. Poiché l'immunità innata rappresenta la prima linea di difesa contro le infezioni, è importante comprendere il ruolo delle cellule immunitarie innate nell'innescare o mantenere lo stato infiammatorio coinvolto nell'immunopatogenesi del COVID-19. I neutrofili sono le cellule effettrici più abbondanti del sistema immunitario innato, per questo motivo abbiamo studiato i meccanismi alla base delle funzioni dei neutrofili durante l’infezione da SARS-CoV-2 in pazienti con COVID-19 grave. Questi pazienti hanno mostrato un'elevata percentuale ematica di neutrofili degranulati e livelli plasmatici elevati di mieloperossidasi ed elastasi. I neutrofili circolanti hanno mostrato un metabolismo rimodellato con mitocondri disfunzionali, burst ossidativo difettoso, glicolisi potenziata, accumulo di glicogeno nel citoplasma e aumento della mobilizzazione del glicogeno. Diverse impostazioni cliniche possono alterare l'immunometabolismo, come l'ipossiemia osservata nel COVID-19. Il fattore 1α inducibile dall'ipossia (ΗΙF-1α) svolge un ruolo critico nella regolazione dell'adattamento delle cellule all'ipossia ed è risultato stabilizzato nei neutrofili di pazienti affetti da COVID-19 gravi. Abbiamo anche dimostrato che ΗΙF-1α può regolare la glicogenolisi attraverso la glicogeno fosforilasi L (PYGL) e l'inibizione di ΗΙF-1α e PYGL ha abolito la capacità dei neutrofili di produrre trappole extracellulari dei neutrofili (NET). Inoltre, i pazienti gravemente infetti hanno mostrato profonde alterazioni nei livelli plasmatici delle molecole che regolano la funzione dei neutrofili come livelli aumentati di CCL2, CXCL10, CCL20, IL-18, IL-3, IL-6, G-CSF, GM-CSF, IFN-γ. Nel complesso, abbiamo dimostrato che i neutrofili di pazienti con polmonite da COVID-19 grave hanno un metabolismo rimodellato, con aumento della glicolisi e della glicogenolisi, che sono cruciali per la formazione dei NET e per aumentare la risposta infiammatoria dei neutrofili, suggerendo così che la modulazione di ΗΙF-1α o PYGL potrebbe rappresentare un nuovo approccio per future strategie terapeutiche.
|
Abstract
COVID-19 is a novel disease caused by SARS-CoV-2 infection and characterized by a strong immune response which involves both innate and adaptive immunity. Since innate immunity is the first line of defense against infections it is important to understand the role of innate immune cells in triggering or maintaining the inflammatory status that is involved in the immunopathogenesis of COVID-19. Neutrophils are the most abundant effector cells of the innate immune system, for this reason, we studied the mechanisms at the basis of neutrophil functions during SARS-CoV-2 in patients with severe COVID-19. These patients showed high blood proportion of degranulated neutrophils and elevated plasma levels of myeloperoxidase and elastase. Circulating neutrophils displayed a remodelled metabolism with dysfunctional mitochondria, defective oxidative burst, enhanced glycolysis, glycogen accumulation in the cytoplasm, and increased glycogen mobilization. Different clinical settings can alter immunometabolism, such as hypoxemia that was observed in COVID-19. Hypoxia-inducible factor 1α (ΗΙF-1α) plays a critical role in the regulation of cell adaptation to hypoxia and was found it to be stabilized in neutrophils of severe COVID-19 patients. We also showed that ΗΙF-1α can regulate glycogenolysis through glycogen phosphorylase L (PYGL) and the inhibition of ΗΙF-1α and PYGL abolished the ability of neutrophils to produce neutrophil extracellular traps (NET). Moreover, severe infected patients displayed profound alterations in plasma levels of molecules regulating neutrophils’ function such as increased levels of CCL2, CXCL10, CCL20, IL-18, IL-3, IL-6, G-CSF, GM-CSF, IFN-γ. Overall, we showed that neutrophils from patients with severe COVID-19 pneumonia have a remodelled metabolism, with increased glycolysis and glycogenolysis, which are crucial for NET formation and for boosting neutrophil inflammatory response, thus suggesting that modulating ΗΙF-1α or PYGL could represent a novel approach for future therapeutic strategies.
|
